應詩愉

（上海天祥·健臺制藥機械有限公司，上海 200050）

1 前言

制粒是藥物制劑（特別是固體制劑）生產(chǎn)中重要的工藝環(huán)節(jié)。干法制粒是區(qū)別于傳統(tǒng)濕法混和制粒的一種具有節(jié)能、高效特征的制粒工藝。干法制粒工藝不使用粘合劑，而是通過機械擠壓的方式直接對原輔物料粉末進行壓縮——成型——破碎——造粒。

與濕法制粒設備相比，干法制粒機是投入少、效率高、節(jié)省人力、物力、財力的節(jié)能環(huán)保型設備。目前國產(chǎn)的干法制粒機的生產(chǎn)廠家不少，但設備穩(wěn)定性不理想，還存在相當多的不足，推廣上有一定難度，無法普及。進口干法制粒機由于價格昂貴，服務、配件供應不到位，產(chǎn)品適應性差，亦受到一定的限制。

天祥?健臺具有70多年從事固體制劑設備研究與生產(chǎn)歷史，近幾年通過認真的市場調(diào)研和分析，認為干法制粒是一種節(jié)能環(huán)保工藝，其前景無限，但由于設備的問題，在國內(nèi)使用規(guī)模受限。因此，開展了重壓法干法制粒工藝及設備的創(chuàng)新研究，并取得了顯著的成果。

2 制粒的目的

（1）制粒可以將主藥與輔料粉末混和制成理想的結(jié)構(gòu)和形狀，改善原輔料粉末的流動性，甚至直接影響（改善）藥品外觀；

（2）準確定量、方便調(diào)劑管理，便于制成不同種類顆粒體系的均勻混和；

（3）減少粉料的飛塵污染，降低有毒、腐蝕性物料作業(yè)過程中的危險性；

（4）防止某些固體粉末在生產(chǎn)過程中的結(jié)塊現(xiàn)象；

（5）增加粉料堆密度（縮小體積），便于物料儲存和轉(zhuǎn)運；

（6）調(diào)整成品的空隙率和比表面積，可以調(diào)整藥品制劑的崩解、藥物的溶解速度，進而影響藥品的臨床效果。

3 干法制粒工藝的優(yōu)點

（1）與濕法制粒工藝相比直接成型，省略了加濕和干燥工序，縮短了生產(chǎn)周期，加快生產(chǎn)資金周轉(zhuǎn)，與濕法相比節(jié)約2/3時間；

（2）與濕法制粒工藝相比，簡化生產(chǎn)工序、減少勞動人員、節(jié)約勞動力成本2/3；

（3） 減少濕法制粒工藝中原輔料損耗和浪費，減少過程損失，可達總顆粒量的1～2%；

（4）節(jié)能降耗，與濕法制粒相比綜合能耗下降65%，效果顯著；

（5）節(jié)約車間面積，減少設備投資，節(jié)省空調(diào)、凈化費用；

（6）節(jié)約蒸汽，不需沸騰干燥，無搖擺式制粒機篩網(wǎng)等消耗及維修服務費用；

（7）對原輔料成分影響小，保證產(chǎn)品含量和性質(zhì)穩(wěn)定性；

（8）對于不宜加熱干燥，如熔點低、熱敏產(chǎn)品，干法制粒優(yōu)勢更加突出，成本可以大幅度降低、質(zhì)量穩(wěn)定性大為提高；

（9）干法制粒相對環(huán)保，避免濕法制粒工藝粘合劑的使用，解決干燥廢氣和粉塵排放，減少多種設備的清洗及廢水排放。

4 目前國產(chǎn)軋輥（滾壓）干法制粒機及制粒工藝存在的問題

4.1 軋輥（滾壓）干法制粒工藝主要是利用二軋輥將原輔料粉末直接擠壓（僅利用物料中的少量水分），對軋輥整體性能，如：軋輥的材料、熱處理、齒形、精度、硬度、表面光潔度都有相當高的要求，這也是目前國內(nèi)廠家所遇到的難點。

4.2 主要配件損耗大，維護費用高。干擠壓力很大，使軋輥軸容易變形，使用不久便失去精度，或因軋輥錯位，彈性變形，而影響制粒效果。

4.3 顆粒產(chǎn)品得率低，一般顆粒成型率僅為60% ～ 70%。制不成顆粒的細粉，重新回復到軋輥擠壓制粒，多次反復之后，容易引起部分粒子的超硬，最后影響片子的溶出度。

4.4 排氣難解決。雖然有的干法制粒機已有強制進料的功能或抽真空的功能，但是送進的物料乃要求有一定的流動性，對于一些含氣量大的物料或密度低的物料更難解決。同樣對于含糖量高，易粘結(jié)的藥粉容易粘在軋輥上，影響制粒效果。

4.5 難清潔。某些國產(chǎn)干法制粒機在清場時，幾乎要將整個機器全部拆光，否則死角太多，有些地方無法清洗。

4.6 設備操作工藝參數(shù)較難摸索。影響干法制粒的因素很多，例如：軋輥的壓力、軋輥之間的間隙、軋輥的齒形以及軋輥的轉(zhuǎn)速。加上原輔料粉末本身的粒度、水分等因素，最終會影響顆粒得率及顆粒質(zhì)量。

4.7 漏粉。料筒座與軋輥的側(cè)隙及密封較難控制，側(cè)間隙漏粉嚴重影響產(chǎn)品的成品率。

5 重壓法干法制粒

尋找到一種能克服軋輥式干法制粒工藝不足的新型干法制粒工藝，并開發(fā)實現(xiàn)該工藝的設備，是干法制粒工藝推廣的前提。

新近，天祥?健臺聯(lián)合江西匯仁藥業(yè)研制并成功開發(fā)了新的干法制粒工藝及設備——重壓法干法制粒機，首臺設備已經(jīng)交付使用。

該設備的開發(fā)，也是國家重大新藥創(chuàng)制科技專項——企業(yè)中試平臺建設十一五課題中新裝備研究的重點研究內(nèi)容。

圖1 重壓法干法制粒機示意圖

該新型設備的核心技術(shù)是，在物料壓縮過程中先采用大壓力壓機制（片），再由咬合式破碎機（專利）經(jīng)整粒篩選后獲得所需的顆粒。該新型設備優(yōu)點在于：

（1）重壓法干法制粒的壓制過程采用大壓力壓機進行，其壓力達100 t，均勻性好，物料受壓一致；而旋轉(zhuǎn)式壓片機壓制的物料最大壓力僅6 t，許多物料無法壓緊；

（2）相當多原輔料粉末因流動性差，無法通過壓片機的加料系統(tǒng)進入中模模腔，如采用旋轉(zhuǎn)式壓片機來直接壓片經(jīng)常遇到困難。重壓法干法制粒機采用大片徑的模腔設計，原輔料粉末進入大片徑的模腔受物料流動產(chǎn)生的影響??；

（3）重壓法制片后，再由咬合式破碎機獲得顆粒，顆粒一次成型，效率高；

（4）重壓法干法制粒，顆粒均勻性好、流動性好，成品藥片崩解度、溶出度優(yōu)良；

（5）特別對于難壓緊的或含氣、含糖量的物料采用用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片困難，用軋輥式干法制粒是無法制粒的，這時用重壓法工藝更好；

（6）重壓法干法制粒機整套設備的清洗及上下場方便；

（7）重壓法干法制粒機的壓機模具結(jié)構(gòu)簡單、經(jīng)濟耐用、費用小，無論是小批量試制或大批量生產(chǎn)均能適應；

（8）重壓法干法制粒機適用于中西藥各種產(chǎn)品，輔料選擇面大，可以廣泛用于片劑、硬膠囊和顆粒劑等固體制劑；

（9）減少物料的流轉(zhuǎn)次數(shù)，更符合GMP；

（10）克服沸騰干燥廢氣的環(huán)境污染以及防爆；（11）節(jié)約工廠廠房。

6 重壓法干法制粒機節(jié)能降本的優(yōu)勢分析

在人類科技進步的歷史長河之中，一種新型工藝替代傳統(tǒng)工藝，一種新型裝備更新傳統(tǒng)裝備，都必定要具備二個重要的條件：一是具有先進性、二是具有經(jīng)濟性。新型干法制粒機恰恰符合了上述二個條件，對此，我們將作出進一步的分析。

6.1 所謂先進性，首先表現(xiàn)在這種新型工藝和裝備必須適應社會發(fā)展的潮流和趨勢。21世紀，一場涉及生產(chǎn)模式、生活方式和價值觀念的全球性低碳經(jīng)濟潮流正在展開。所謂低碳經(jīng)濟就是以減少溫室氣體排放為目標，構(gòu)筑低能耗、低污染為基礎(chǔ)的經(jīng)濟發(fā)展體系，是人類社會繼原始文明、農(nóng)業(yè)文明、工業(yè)文明之后的又一大進步。2009年12月7日～18日，在丹麥首都哥本哈根，有超過85個國家元首或政府首腦，192個國家的環(huán)境部長出席的《聯(lián)合國氣候變化框架公約》大會上，溫家寶總理代表中國政府莊嚴承諾：“到2020年實現(xiàn)單位國內(nèi)生產(chǎn)總值二氧化碳排放比2005年下降40%～45%。在如此長時間內(nèi)這樣大規(guī)模降低二氧化碳排放，需要付出艱苦卓越的努力?！贝髸讶蚬?jié)能減排、防止氣候變暖作為人類的共同目標。這是一次被喻為“拯救人類最后一次機會”的會議。

6.2 重壓法干法制粒與濕法制粒相比，簡化了生產(chǎn)工藝、縮短了生產(chǎn)周期、節(jié)能減排效果顯著，完全適應低碳經(jīng)濟的理念。

兩種不同制粒工藝流程比較：

濕法制粒：配料——混合制?！獫裾！稍铩烧！趾Y

重壓式干法制粒：配料——干法制粒——分篩

以上兩種不同的制粒工藝流程比較可見，除去配料和分篩兩道相同的工序后，濕法制粒還剩下四道工序，需要四臺不同的設備完成，分別濕法混合制粒機、濕整粒機、高效沸騰干燥機、快速整粒機；而重壓法干法制粒僅剩下一道工序，只需要一臺重壓法干法制粒機就能完成。這樣，即降低了設備直接能耗，還能節(jié)約空調(diào)凈化等生產(chǎn)環(huán)境所出來的能耗。

6.3 能耗（用電量）對比

我們以上海天祥?健臺制藥機械有限公司所研發(fā)的ZLGK100重壓法干法制粒機的年產(chǎn)量為對比標的。兩種不同的制粒方法在相同年產(chǎn)量的條件下，其能耗（用電量）的差異就一目了然了。

現(xiàn)重壓法干法制粒機的產(chǎn)量為60 kg/h，假設每天實際工作15 h（兩班，其中1 h為清潔保養(yǎng)）；全年250個工作日，得出年產(chǎn)量為：60×15×250 = 225000 kg。

以表2可得出重壓法干法制粒的耗電量僅為濕法制粒的34.7%，在年產(chǎn)量為225000 kg的情況下，共節(jié)電88224度，節(jié)能效果十分明顯。此處還需說明幾點：

(1) 100 kg的濕顆粒在去水后得到的干顆粒低于100 kg，因此，濕法制粒工藝的產(chǎn)能比以上理論計算為低。

(2) GFG160A高效沸騰干燥機的高度為3.2 m，其需要的車間高度在3.6 m以上，因此，車間空調(diào)凈化的能耗應更高些。另外，為了容易比較，在加熱形式上采用了電加熱。

(3) ZLGK100重壓法干法制粒機工作是的滿負荷用電比約為60%，因此，實際用電量應比理論計算少。所以，最終節(jié)能降耗的效果會比理論計算的更好。

表1 兩種不同制粒工藝設備的主要參數(shù)（與能耗無關(guān)的技術(shù)參數(shù)省略）

表2 兩種不同制粒工藝在年產(chǎn)量為225000 kg條件下用電量對比

(4) 兩種不同制粒工藝的經(jīng)濟性分析。

以上比較分析了能耗（用電量），能耗的降低本身就表示著運行成本的降低，但運行成本的降低不僅是能耗，還應包含人工等其他運行費用，下面同樣以年產(chǎn)225000 kg列表作出具體分析，見表3。

表3 兩種不同制粒工藝在年產(chǎn)量為225000 kg條件下運行成本對比

從以下運行成本分析，選用重壓法干法制粒在相同產(chǎn)量的情況下，每年可節(jié)約生產(chǎn)運行費用22.5萬元，相當于運行四年可再買3臺重壓法干法制粒機，可見經(jīng)濟性之良好。

7 重壓法干法制粒機實用性生產(chǎn)實例分析

由上海天祥?健臺制藥機械有限公司與江西匯仁藥業(yè)共同研制開發(fā)的重壓法干法制粒工藝及設備，對多潘立酮分散片，乙酰螺旋霉素片，右旋布洛芬片和鹽酸氟桂利嗪膠囊和女金膠囊產(chǎn)品進行了實用性生產(chǎn)的研究。比較分析了制劑的重量差異、含量、溶出度等指標。結(jié)果表明，以上多個產(chǎn)品采用重壓法干法制粒生產(chǎn)工藝符合要求，生產(chǎn)成本較濕法制粒降低60%以上，在質(zhì)量和經(jīng)濟上有替代性。

7.1 多潘立酮分散片制備

表4 多潘立酮分散片批生產(chǎn)處方

生產(chǎn)處方見表4，將處方量的多潘立酮，藥用淀粉、乳糖、微晶纖維素、甲基淀粉鈉預混均勻，然后上干法制粒機壓成厚片，分別經(jīng)1.5 mm和1.8 mm篩片整粒后外加一些微粉硅膠，混合均勻后壓片。

表5 各品種重量差異

7.2 經(jīng)重壓法干法制粒工藝設備做成的顆粒，分別進行標準壓片或膠囊充填，經(jīng)重量差異檢驗全部合格。

7.3 采用各品和標準檢測含量及溶出度，結(jié)果表明所試驗的產(chǎn)品均符合標準要求。

結(jié)論：研究結(jié)果表明，重壓法干法制粒工藝及設備是可行的，與濕法制粒相比干法制粒工藝制成的顆粒細粉量比濕法高，顆粒完整性、流動性、可壓性方面均較濕法工藝制成的顆粒相對差一些，因此，需要對干法制粒的顆粒處方進行調(diào)整。但是由于重壓法干法制粒工藝設備成本較傳統(tǒng)的濕法制粒工藝流程短、成本低，較滾壓法干法制粒設備結(jié)構(gòu)簡單、制造成本低、得益率高是該工藝設備應用最突出的優(yōu)點。

因而重壓法干法制粒工藝及設備在當前節(jié)能環(huán)保、低碳、經(jīng)濟中有著重大的意義。