段金菊 尹冬虹 何志強 宋艷 王芳芳

（山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥劑科，山西太原030001）

近年來，多重耐藥甚至泛耐藥的鮑曼不動桿菌給臨床治療帶來很大困難，而細(xì)菌耐藥性是由于抗菌藥選擇性壓力和環(huán)境選擇性壓力下細(xì)菌改變造成的，耐藥性有可能發(fā)展到針對任何抗菌藥，這是不爭的事實。但是在臨床上，人們更多地注意抗菌藥的救治作用，而忽略了它們之間的相關(guān)性。為此，我們利用不同的統(tǒng)計方法研究了1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥物使用之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抗菌藥的消耗數(shù)據(jù)來自山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院1998-2010年的藥庫支出，按抗菌藥的化學(xué)名分別統(tǒng)計其規(guī)格、限定日劑量（defined daily dose，DDD）及用藥頻度（DDDs），然后分類匯總。加酶抑制劑類為β-內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑的復(fù)合制劑。

試驗用菌株來源于山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 1998-2010年的臨床分離菌株，標(biāo)本來源包括痰、分泌物、咽拭子、血液、尿液、胸腔積液、腹腔積液等。

1.2 方法

采用世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的DDD法分析各種抗菌藥的DDDs，即用藥頻度數(shù)。DDD值為成人每日的平均用藥量。各種藥物的DDD值據(jù)《中國藥典》2005年版二部及《新編藥物學(xué)》16版中成人常用日劑量[1]，新藥采用藥物說明書推薦的常規(guī)劑量。

用藥頻度（DDDs）＝某抗菌藥消耗量/該藥的DDD值。

用V1TEK2系統(tǒng)對臨床分離菌株進行鑒定，采用K-B紙片擴散法對所分離的革蘭陰性桿菌進行藥敏試驗，用2008版美國實驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(CLSI)標(biāo)準(zhǔn)對結(jié)果進行判定，用WHONET 5.3軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。質(zhì)量控制：每批試驗同時用標(biāo)準(zhǔn)大腸埃希菌ATCC25922，標(biāo)準(zhǔn)肺炎克雷伯菌ATCC700603，銅綠膿假單胞菌ATCC27853測定相對應(yīng)抗菌藥紙片。

用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行耐藥率與用藥量的相關(guān)性分析，細(xì)菌耐藥率與抗菌藥之間的相關(guān)性，用偏相關(guān)分析方法分析。

2 結(jié)果

2.1 1998-2010年鮑曼不動桿菌分離株數(shù)及耐藥率結(jié)果見表1，2003年后該菌分離株數(shù)上升幅度明顯，對碳青霉烯類抗生素的耐藥率2008年前都小于10%，之后逐年增加，且幅度較大，到2010年接近40%；對三、四代頭孢耐藥率基本上都超過60%；對單環(huán)類氨曲南耐藥率上升明顯，從2007年后，對喹諾酮類的耐藥率超過90%，左氧氟沙星比環(huán)丙沙星略低，但也超過50%，接近60%；對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率明顯比哌拉西林/他唑巴坦的低，2010年對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率為30.9%，比對碳青霉烯類抗生素的耐藥率低。

表1 1998-2010年鮑曼不動桿菌分離株數(shù)及耐藥率（%）

2.2 1998-2010年鮑曼不動桿菌藥敏實驗用抗菌藥物使用頻度（DDDs）結(jié)果見表2，每年不同類抗菌藥物累計用藥頻度（累計DDDs）見表3，碳青霉烯類抗生素累計DDDs上升幅度較大，其中亞胺培南的DDDs每年較穩(wěn)定，到2010年只有955，而美洛培南自2005年開始使用以來，上升幅度明顯，到2010年，其DDDs達到5 585；其他抗菌藥物的DDDs都有起伏。

2.3 1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥DDDs相關(guān)性統(tǒng)計見表4、表5。表4為同期比較，結(jié)果顯示亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林鈉/他唑巴坦的DDDs與鮑曼不動桿菌對各自的耐藥率之間存在正相關(guān)，相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義。表5為抗菌藥DDDs數(shù)據(jù)，比細(xì)菌耐藥率數(shù)據(jù)早一年，相關(guān)性統(tǒng)計結(jié)果顯示，只有美洛培南的DDDs與其耐藥率之間有正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義。2.4 1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與不同類抗菌藥物累計DDDs之間相關(guān)性分析見表6、表7。表6為Bivariate相關(guān)性統(tǒng)計結(jié)果，結(jié)果顯示，頭孢類抗生素的使用對亞胺培南、頭孢噻肟及哌拉西林鈉/他唑巴坦的耐藥率之間存在正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義。復(fù)方制劑的使用對頭孢他啶、環(huán)丙沙星及頭孢哌酮/舒巴坦存在正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義。碳青霉烯類抗生素的使用對亞胺培南、美洛培南、頭孢噻肟及哌拉西林鈉/他唑巴坦存在正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義。表7為Partial相關(guān)性統(tǒng)計結(jié)果，結(jié)果顯示，復(fù)方制劑的使用對頭孢他啶、頭孢噻肟、氨曲南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星及頭孢哌酮/舒巴坦存在正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義。碳青霉烯類抗生素的使用對亞胺培南的耐藥率之間存在正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 1998-2010年鮑曼不動桿菌藥敏實驗用抗菌藥物DDDs

表3 1998-2010年不同類抗菌藥物累計DDDs

表4 1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥DDDs同期相關(guān)性統(tǒng)計

表5 1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥DDDs非同期相關(guān)性統(tǒng)計

3 討論

眾所周知，抗菌藥的廣泛使用是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的重要因素，使用抗菌藥治療感染的同時往往伴隨著耐藥菌株的產(chǎn)生，給臨床治療帶來很大的困難，但是，抗菌藥使用與細(xì)菌耐藥之間的相關(guān)性到底如何研究，本文通過不同的統(tǒng)計方法，分析了我院1998-2010年抗菌藥的使用與鮑曼不動桿菌耐藥率之間的相關(guān)關(guān)系。

表6 1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與不同類抗菌藥物累計DDDs之間相關(guān)性分析（簡單相關(guān)）

表7 1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與不同類抗菌藥物累計DDDs之間相關(guān)性分析（偏相關(guān)）

3.1 1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥DDDs同期相關(guān)性統(tǒng)計，即抗菌藥DDDs與細(xì)菌耐藥率為同一年數(shù)據(jù)，從結(jié)果中可以看出，亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦以及哌拉西林鈉/他唑巴坦的使用可能與鮑曼不動桿菌桿菌對它們的耐藥率有關(guān)。

3.2 理論上應(yīng)該是現(xiàn)有抗菌藥的使用，才出現(xiàn)細(xì)菌耐藥，所以我們將抗菌藥使用提前一年和細(xì)菌耐藥推后一年進行統(tǒng)計分析，卻發(fā)現(xiàn)在同期分析中有正相關(guān)關(guān)系的亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦以及哌拉西林鈉/他唑巴坦在非同期統(tǒng)計中與其耐藥之間沒有了正相關(guān)關(guān)系，這可能是因為非同期時間段沒有找準(zhǔn)確，比如抗菌藥的使用提前半年或幾個月，而不是一年，其分析結(jié)果可能更理想。再有，可能因為抗菌藥的使用是連續(xù)的，而我們分析的只是其中的一段時間，從而影響非同期分析結(jié)果。這一點可以通過美洛培南來說明，在同期分析中，美洛培南的使用與鮑曼不動桿菌對美洛培南的耐藥率之間不存在正相關(guān)關(guān)系（P＞0.05），但是在非同期比較中美洛培南的使用與鮑曼不動桿菌對美洛培南的耐藥率之間存在強正相關(guān)關(guān)系（P＝0.01），這可能因為美洛培南在我院2005年才開始使用，同時，開始使用的DDDs也較小，所以，鮑曼不動桿菌對美洛培南的耐藥是在使用該藥之后出現(xiàn)的，也許再過多年，隨著美洛培南使用量的增加，這種非同期統(tǒng)計結(jié)果也會消失。

3.3 細(xì)菌對某一藥物的耐藥率除了與本身藥物的使用有關(guān)系，與其同類藥物以及相關(guān)類抗菌藥的使用都有關(guān)系，Leibovici等[2]研究了血分離的大腸埃希菌在1991-1996間的耐藥情況與抗菌藥使用量之間的關(guān)系，通過統(tǒng)計分析，大腸埃希菌的耐藥率與頭孢菌素和丁胺卡那的相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義。本文通過簡單相關(guān)系數(shù)和偏相關(guān)系數(shù)分析了鮑曼不動桿菌的耐藥率與某一類抗菌藥物的使用之間的關(guān)系。

3.4 簡單相關(guān)系數(shù)的統(tǒng)計結(jié)果顯示，頭孢類抗菌藥的使用可能對亞胺培南、頭孢噻肟及哌拉西林鈉/他唑巴坦的耐藥率有影響，加酶抑制劑復(fù)合制劑類的使用可能對頭孢他啶、環(huán)丙沙星及頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率有影響，碳青霉烯類抗菌藥的使用可能對亞胺培南、美洛培南、頭孢噻肟及頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率有影響。

3.5 簡單相關(guān)系數(shù)受其他因素的影響，反映的往往是表面的非本質(zhì)的聯(lián)系，因為該統(tǒng)計方法沒有考慮其他類抗菌藥物的使用帶來的影響[3]，因此本文同時使用了偏相關(guān)系數(shù)的統(tǒng)計方法，結(jié)果與簡單相關(guān)系數(shù)的分析差別很大，加酶抑制劑復(fù)合制劑的使用頭孢他啶、頭孢噻肟、氨曲南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星及頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率有影響，碳青霉烯類抗菌藥的使用與亞胺培南的耐藥率有影響。3.6 偏相關(guān)系數(shù)是在對其他變量的影響進行控制的條件下，衡量多個變量中某兩個變量之間的線性相關(guān)程度的指標(biāo)。偏相關(guān)系數(shù)不同于簡單相關(guān)系數(shù)。在計算偏相關(guān)系數(shù)時，需要掌握多個變量的數(shù)據(jù)，一方面考慮多個變量之間可能產(chǎn)生的影響，另一方面又采用一定的方法控制其他變量，專門考察兩個特定變量的凈相關(guān)關(guān)系。在多變量相關(guān)的場合,由于變量之間存在錯綜復(fù)雜的關(guān)系，因此偏相關(guān)系數(shù)與簡單相關(guān)系數(shù)在數(shù)值上可能相差很大，有時甚至符號都可能相反[4]。即便如此，由于相關(guān)分析自身檢驗效能的限制，不能排除偶然的巧合，統(tǒng)計結(jié)果只能提示鮑曼不動桿菌耐藥水平與不同抗菌藥使用間可能有關(guān)[3]。

3.7 鮑曼不動桿菌耐藥機制十分復(fù)雜，并且很多耐藥基因都存在于細(xì)菌的質(zhì)粒上，造成菌株之間橫向快速傳播，致使即使沒有使用某種抗菌藥，細(xì)菌也會對其產(chǎn)生耐藥，如頭孢噻肟近幾年使用逐年減少，而耐藥率卻在增加，此時控制醫(yī)院感染是非常重要的。但是，抗菌藥特別是廣譜抗菌藥的大量使用促使細(xì)菌在高壓力下突變而耐藥是一不爭的事實。

[1] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].l5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003.

[2] Leibovici L,Berger R,Gruenewald T,et a1.Departmental consumption of antibiotic drugs and subsequent resistance:a quantitative link[J].JAntim icrob Chemother,2001,48(4):535-540.

[3] 段金菊，劉卓拉，張潤梅，等.某院抗生素使用情況與耐藥性的關(guān)系[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2008，29（12）：1083-1087.

[4] 嚴(yán)麗坤.相關(guān)系數(shù)與偏相關(guān)系數(shù)在相關(guān)分析中的應(yīng)用[J].云南財貿(mào)學(xué)院學(xué)報，2003，19（3）：78-80.