巫琳 宋淑璠 曹彬

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院感染和臨床微生物科，北京100020）

自1962年第1個(gè)喹諾酮類抗菌藥物萘啶酸問(wèn)世以來(lái)，經(jīng)過(guò)不斷發(fā)展，至今已有4代喹諾酮類藥物問(wèn)世。由于該類藥物的結(jié)構(gòu)中均有氟原子，故又稱氟喹諾酮類藥物。按國(guó)際非專用藥名(INN)命名原則，對(duì)該類新藥均采用“-oxacin”來(lái)定名，在我國(guó)音譯為“沙星”，以表示它們?cè)谒幚矸矫娴南嗨菩约敖M群關(guān)系。其作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制細(xì)菌脫氧核糖核酸解旋(DNAgyrase，又稱異構(gòu)酶Ⅱ)，破壞細(xì)菌DNA代謝，影響細(xì)菌DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組等各階段，使細(xì)菌細(xì)胞不再能分裂并迅速死亡，對(duì)細(xì)菌呈選擇性毒性。本文就喹諾酮類藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特點(diǎn)、耐藥機(jī)制及耐藥現(xiàn)狀，探討如何合理使用喹諾酮類藥物作一綜述。

1 喹諾酮類藥物的PK/PD特征

大多數(shù)喹諾酮類藥物具有良好的PK和PD特征：其生物利用度高，其中左氧氟沙星最好，達(dá)99%；靜脈注射和口服吸收都比較快，絕大部分藥物靜脈注射的達(dá)峰時(shí)間在1～2 h；組織滲透性也非常好，能廣泛分布于組織和體液中；組織穿透性強(qiáng)，一般感染靶位的藥物濃度超過(guò)血藥濃度數(shù)倍之多，即使在其他藥物較難進(jìn)入的骨與前列腺組織中，該類藥物也會(huì)維持較高濃度藥物[1]。表觀分布容積一般在1～7 L/kg。這使它們廣泛應(yīng)用在非住院患者和住院患者中。

1.1 喹諾酮類藥物的PK/PD特點(diǎn)

喹諾酮類藥物屬于濃度依賴性抗菌藥物。濃度依賴性抗菌藥物具有良好的快速殺菌作用，血藥濃度是決定臨床療效的因素，其對(duì)病原菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切。血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積與M IC比值(AUC/M IC)和峰濃度與M IC比值(Cmax/M IC)是評(píng)價(jià)此類藥物抗菌活性最重要的PK/PD指標(biāo)。對(duì)喹諾酮類藥物而言，AUC/M IC與細(xì)菌學(xué)療效最為相關(guān)，當(dāng)AUC/M IC比值為30～40時(shí)即可獲得較高的細(xì)菌清除率和治愈率[2]。在肺炎鏈球菌引起的社區(qū)獲得性呼吸道感染如慢性支氣管炎急性發(fā)作和社區(qū)獲得性肺炎的動(dòng)物模型和臨床數(shù)據(jù)表明，游離藥物的AUC/M IC≥25是細(xì)菌清除的界限。表1[3]顯示的是氟喹諾酮類單劑口服對(duì)肺炎鏈球菌的藥效學(xué)參數(shù)，用的是游離的藥物濃度AUC24和Cmax，不包括與蛋白結(jié)合的藥物濃度，因?yàn)榭咕幬锸峭ㄟ^(guò)游離的藥物起作用。新氟喹諾酮類藥物(加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星)對(duì)肺炎鏈球菌的游離AUC24/M IC均＞25(35～133)，但環(huán)丙沙星 (500 mg，bid)的游離AUC24/M IC僅為7。

表1 氟喹諾酮類藥物對(duì)肺炎鏈球菌的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)

良好的PK/PD指標(biāo)不僅有利于快速清除細(xì)菌，也是預(yù)防耐藥性產(chǎn)生的重要保證，新氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星、加替沙星、吉米沙星和莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌良好的藥效學(xué)參數(shù)，及對(duì)不典型病原體的作用，使其成為社區(qū)獲得性呼吸道感染的首選藥物。

1.2 喹諾酮類藥物的抗菌藥后效應(yīng)

喹諾酮類另一個(gè)藥效學(xué)特性即為抗菌藥后效應(yīng)(PAE)，所有的抗菌藥在體外對(duì)革蘭陽(yáng)性菌均具有抗菌藥后效應(yīng)，氟喹諾酮類對(duì)革蘭陰性桿菌也有很長(zhǎng)的PAE，氟喹諾酮類對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌的PAE在1.5～2.5 h之間。PAE的存在使抗菌藥物在濃度低于M IC時(shí)仍然發(fā)揮較強(qiáng)的抗菌活性，因此，目前國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者推薦喹諾酮類藥物每日1次給藥取代傳統(tǒng)的每日多次給藥方案，此類藥物有較長(zhǎng)的PAE是其主要的理論依據(jù)之一，這可望最大限度地降低其不良反應(yīng)并提高控制致病菌感染的療效。

2 喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制及現(xiàn)狀

2.1 耐藥現(xiàn)狀

一項(xiàng)全球的耐藥監(jiān)測(cè)項(xiàng)目SENTRY數(shù)據(jù)顯示，1998-2000年，大腸埃希菌對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率為16%，肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌為12%、綠膿桿菌為10%、鮑曼不動(dòng)桿菌為40%。在全球范圍內(nèi)，肺炎鏈球菌對(duì)氟喹諾酮類的耐藥率普遍偏低。在美國(guó)，盡管環(huán)丙沙星已用了10多年，但僅0.3%的肺炎鏈球菌耐藥[4]；我國(guó)2004年的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示：莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌的耐藥率僅為3.5%，而第三代的氟喹諾酮左氧氟沙星也不足8%。而根據(jù) 2005年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，在中國(guó)內(nèi)地，大腸埃希菌對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率很高，在60%左右，銅綠假單胞菌的耐藥率＞30%，糞腸球菌和屎腸球菌為40%～60%，肺炎鏈球菌為20%～30%[5]。

2.2 耐藥機(jī)制

2.2.1 靶位點(diǎn)的改變

氟喹諾酮類的作用機(jī)制是干擾細(xì)菌細(xì)胞的DNA復(fù)制，其作用的靶位點(diǎn)是針對(duì)細(xì)菌DNA復(fù)制過(guò)程中所需的拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase)。拓?fù)洚悩?gòu)酶分為兩類：第一類是拓?fù)洚悩?gòu)酶I和III，第二類是拓?fù)洚悩?gòu)酶II(又稱為DNA解旋酶)和IV。拓?fù)洚悩?gòu)酶II和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV是氟喹諾酮類藥物的主要作用對(duì)象。細(xì)菌對(duì)喹諾酮類耐藥的靶位點(diǎn)改變常因細(xì)菌染色體編碼的DNA解旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的基因突變而引起，這些基因通常被稱做gyrA、gyrB、parC和parE。這種突變可能是染色體復(fù)制過(guò)程中的轉(zhuǎn)錄錯(cuò)誤所引起，在野生型菌株中其錯(cuò)誤發(fā)生率是1/106～－1/109[5]。由于氟喹諾酮類結(jié)構(gòu)的差異以及細(xì)菌菌屬的不同，它作用靶位點(diǎn)的亞基也不同。在氟喹諾酮類耐藥的革蘭陰性菌中，gyrA的改變最常見(jiàn)，其次是gyrB。目前研究最為深入的是大腸埃希菌，這種菌gyrA的改變通常發(fā)生在氨基酸序列的某些特定區(qū)域，這些區(qū)域被稱為喹諾酮類耐藥決定區(qū)(QRDR)[6]。對(duì)于氟喹諾酮類耐藥的革蘭陽(yáng)性菌(如金葡菌、肺炎鏈球菌)，拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的改變是主要的，并且parC的改變比parE更常見(jiàn)。

不同藥物的結(jié)合靶點(diǎn)是不同的。以肺炎鏈球菌為例，左氧氟沙星主要與拓?fù)洚悩?gòu)酶IV(即parC靶位)結(jié)合，而新氟喹諾酮藥物莫西沙星則由于其在分子結(jié)構(gòu)方面進(jìn)行了優(yōu)化，可同時(shí)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶II和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV (即parC、gyrA靶位)，在其中一個(gè)靶位發(fā)生突變時(shí)，仍可以保持一定的活性[7]。

2.2.2 細(xì)胞內(nèi)藥物濃度減少

2.2.2.1 細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變 早期的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)氟喹諾酮類耐藥的革蘭陰性菌的膜通透能力變化大，膜孔蛋白通道非常狹窄，能對(duì)大分子及疏水性化合物的穿透形成有效屏障。喹諾酮類藥物依靠革蘭陰性菌外膜蛋白和脂多糖的擴(kuò)散作用而進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)，外膜蛋白與脂多糖變異均可使細(xì)菌攝取藥量降低而致耐藥。藥物的非滲透性阻礙了細(xì)胞內(nèi)喹諾酮類藥物的濃度，從而產(chǎn)生耐藥性。

2.2.2.2 主動(dòng)外排系統(tǒng) 細(xì)菌細(xì)胞膜上存在一類蛋白質(zhì)，在能量支持下，可將進(jìn)入胞內(nèi)的藥物選擇或非選擇地排出細(xì)胞外，即外排泵。此外排系統(tǒng)亢進(jìn)會(huì)使菌體內(nèi)藥物濃度降低而導(dǎo)致耐藥。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因可以突變和編碼外排泵過(guò)度表達(dá)，如肺炎鏈球菌的外排泵表達(dá)基因?yàn)镻mrA，但它不影響莫西沙星，推測(cè)是由于后者具有巨大側(cè)鏈，不適合作為Pm rA泵作用分子的緣故。鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥處于基因突變有關(guān)，還與主動(dòng)外排泵基因adeBmRNA的過(guò)度表達(dá)有關(guān)。

2.2.3 質(zhì)粒介導(dǎo)對(duì)喹諾酮耐藥

質(zhì)粒pMG252上喹諾酮耐藥基因（quinolone resistance gene）命名為qnr，其編碼產(chǎn)物為Qnr蛋白。Qnr蛋白通過(guò)與解旋酶相互作用減少酶與DNA的結(jié)合，從而降低酶-DNA-喹諾酮復(fù)合物的水平，來(lái)抑制喹諾酮類發(fā)揮作用，產(chǎn)生耐藥[8]。Martínez-Martínez等[9]研究了質(zhì)粒pMG252在大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)8種喹諾酮類抗菌藥物的耐藥性中的影響，發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒明顯提高了細(xì)菌的耐藥水平，環(huán)丙沙星的M IC提高了32倍。對(duì)于喹諾酮類藥物來(lái)說(shuō)染色體介導(dǎo)的靶位改變和外排泵表達(dá)增加是產(chǎn)生耐藥的主要原因，且兩者之間相互影響，qnr基因也是對(duì)其他耐藥機(jī)制，如DNA解旋酶突變、外排泵激活、外膜蛋白通道缺失等的補(bǔ)充。此外，來(lái)自中國(guó)、日本和美國(guó)[10-11]的攜帶qnr基因的菌株質(zhì)粒上有多種耐藥基因的整合子，整合子在多重耐藥的傳播流行中有重要作用。攜帶可轉(zhuǎn)移的qnr基因的質(zhì)粒，和我國(guó)大腸埃希菌耐藥性的快速增加有密切的關(guān)系[11]。

3 喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用

氟喹諾酮類藥物可覆蓋呼吸道常見(jiàn)致病菌（包括非典型病原體），對(duì)肺炎鏈球菌（包括耐藥肺炎鏈球菌）。既對(duì)肺炎鏈球菌有效，又對(duì)非典型病原體有效，對(duì)經(jīng)驗(yàn)性社區(qū)獲得性呼吸道感染非常有利。因此指南推薦呼吸喹諾酮類藥物應(yīng)用于下呼吸道感染的臨床治療。能符合上述要求并比較安全的藥物，有左氧氟沙星、莫西沙星及吉米沙星等少數(shù)幾種藥物。對(duì)腸桿菌屬與厭氧菌有效的新氟喹諾酮類藥莫西沙星，也可單獨(dú)用于治療腹腔感染。

3.1 用于社區(qū)獲得性肺炎的經(jīng)驗(yàn)性治療

目前治療社區(qū)獲得性肺炎的策略為經(jīng)濟(jì)、高效。新氟喹諾酮類藥物，因其生物利用度高及口服吸收良好使口服該藥后迅速達(dá)到有效的血藥濃度，可使某些有住院可能的門診患者免于住院治療，同時(shí)也可促使盡早停用靜脈藥物，縮短靜脈治療時(shí)間。對(duì)于有耐藥肺炎鏈球菌高危因素的患者，此類藥物是單藥治療的最佳選擇，也是β-內(nèi)酰胺聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物的有效替代[12]。臨床相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示較強(qiáng)的體外抗肺炎鏈球菌活性，如莫西沙星，較其他氟喹諾酮類藥物具有更強(qiáng)的臨床療效，如明顯縮短發(fā)熱時(shí)間及較少選擇耐喹諾酮類藥物菌株出現(xiàn)[12]。曹彬等研究顯示67例支原體肺炎患者其病原體對(duì)阿奇霉素耐藥菌株占69%（46/67）。對(duì)于耐阿奇霉素支原體肺炎患者，對(duì)比應(yīng)用莫西沙星治療，其抗菌藥應(yīng)用時(shí)間及退熱時(shí)間明顯延長(zhǎng)[13]。此外，在一項(xiàng)有關(guān)阿奇霉素、喹諾酮類藥物及阿莫西林/棒酸治療慢性支氣管炎急性發(fā)作患者的薈萃分析顯示：喹諾酮類藥物在細(xì)菌清除及復(fù)發(fā)率方面優(yōu)于阿奇霉素類藥物[14]。

目前，包括我國(guó)在內(nèi)的世界各國(guó)臨床感染性疾病的治療指南都十分強(qiáng)調(diào)推薦經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，也就是在致病原尚未確定時(shí)及時(shí)選用合適的藥物以提高治愈率，降低病死率。所謂經(jīng)驗(yàn)性治療并不是盲目治療，而是建立在符合循證醫(yī)學(xué)的臨床與微生物調(diào)查研究的基礎(chǔ)上。此外，折點(diǎn)作為重要的藥效學(xué)參數(shù)被用來(lái)評(píng)定抗菌藥物對(duì)感染病原體的抗菌活性本身也存在著一些缺陷，其反映的是體外的活性，沒(méi)有考慮藥動(dòng)學(xué)因素，僅以血清濃度進(jìn)行評(píng)價(jià)，不考慮感染部位，因此不能完全預(yù)測(cè)其體內(nèi)的抗微生物活性[15]；各國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)也不完全一致，因此在目前水平下，經(jīng)驗(yàn)性治療是客觀需要和現(xiàn)實(shí)的選擇。

3.2 用于其他部位感染的治療

我國(guó)大腸桿菌對(duì)氟喹諾酮的耐藥率高，而大腸桿菌又是尿路感染的首要致病菌，與其他部位的感染相比，在治療尿路感染時(shí)更應(yīng)強(qiáng)調(diào)細(xì)菌培養(yǎng)與藥敏，不應(yīng)將氟喹諾酮類藥物作為經(jīng)驗(yàn)性治療的首選[1，16]。Gottesman等的研究顯示大腸桿菌的耐藥與社區(qū)處方喹諾酮類藥物相關(guān)，應(yīng)減少其不必要的應(yīng)用，如用于革蘭陽(yáng)性球菌引起的皮膚軟組織感染[17]。

3.3 氟喹諾酮類藥物的毒性和不良反應(yīng)

最早引起關(guān)注的氟喹諾酮類藥物就是替馬沙星，因其可引起溶血、肝腎功能障礙等而著名，被稱為“替馬沙星綜合征”。莫西沙星可引起嚴(yán)重肝毒性及嚴(yán)重皮膚副反應(yīng)、有出現(xiàn)致命性肝衰竭及中毒性表皮壞死松解癥的風(fēng)險(xiǎn)。莫西沙星禁止用于肝功能受損(Child PughC)的患者以及轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常限度(ULN)5倍以上的患者。

應(yīng)用喹諾酮類藥物治療最常出現(xiàn)胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及皮膚的副作用，且某些新喹諾酮類藥物劑量-副作用曲線近似陡直[18]。特別是老年人，靜脈滴注氟喹諾酮速度不宜過(guò)快，應(yīng)用前應(yīng)對(duì)其腎功能有清楚的了解，必要時(shí)調(diào)整劑量。此外多數(shù)氟喹諾酮類藥物會(huì)不同程度地延遲電信號(hào)在心室內(nèi)的傳導(dǎo)，但并無(wú)臨床意義，只有個(gè)別藥物會(huì)引起很嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此此類藥物不宜予QT間期延長(zhǎng)患者應(yīng)用[18]。個(gè)別品種有光敏反應(yīng)，比較典型的就是斯帕沙星，美國(guó)報(bào)道其發(fā)生率為7.9%，其中10%～15%的患者需住院治療。因此美、法等國(guó)家已向醫(yī)師發(fā)出警告，用藥期間及停藥后3～5日內(nèi)需嚴(yán)格避光(紫外線、日光及自然光)[19]；一些品種對(duì)糖代謝有不良影響，可引起高血糖或低血糖，如加替沙星。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局要求所有氟喹諾酮類藥必須加入關(guān)于跟腱斷裂的警告(尤其是老年或激素使用者)。

總之，使用喹諾酮類藥物應(yīng)從多方面入手，正確理解各種宏觀和微觀的文件、報(bào)告、評(píng)價(jià)資料等材料，正確評(píng)價(jià)，科學(xué)合理地應(yīng)用。

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