付 靜，時淑珍

（大連市腫瘤醫(yī)院，遼寧大連 116031）

培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期乳腺癌的療效觀察

付 靜，時淑珍

（大連市腫瘤醫(yī)院，遼寧大連 116031）

目的：觀察培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期乳腺癌的臨床療效和不良反應。方法：培美曲塞500 mg/m2，第1天；順鉑75 mg/m2，第1天，21 d為1個周期。所有病例均接受至少2個周期的化療。結果：30例患者入組均可評價療效，CR為0，PR為20.0%(6/30)，SD為46.7%(14/30)，PD為33.3%(10/30)，有效率為20.0%(6/30)，臨床獲益率為46.7%(14/ 30)。中位隨訪期10個月，中位TTP 7個月，中位OS 8.5個月，1年生存率為63.3%。主要不良反應為骨髓毒性，有6例（20.0%，6/30）發(fā)生了Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少；有4例（13.3%，4/30）發(fā)生了Ⅲ度血小板減少。結論：培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療蒽環(huán)類和紫杉類化療失敗的轉移性乳腺癌有較好的療效，患者耐受性好，值得臨床進一步研究。

轉移性乳腺癌；化療；培美曲塞；順鉑

乳腺癌是婦女常見的一種惡性腫瘤，目前占女性死因的第一位，術后復發(fā)轉移的患者為數(shù)不少。有報道即使是Ⅰ期乳腺癌患者，最終有20%死于本病。化療在乳腺癌的綜合治療模式中有著重要的作用，含蒽環(huán)類或紫杉類藥物的化療方案是目前治療晚期乳腺癌較有效的一線方案，但臨床上仍有20%～30%的患者產生耐藥，對于一線治療失敗目前還沒有標準的二線化療方案。

培美曲塞是一種細胞毒藥物，作為一種新型多靶點的抗葉酸制劑，從多個途徑達到抑制腫瘤細胞生長的目的。近年有試驗結果表明，培美曲塞對治療轉移性乳腺癌有一定療效。因此，筆者觀察了培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療蒽環(huán)類和紫杉類化療失敗的乳腺癌的有效性及毒副反應。回顧性分析我院2008年6月～2009年6月應用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療蒽環(huán)類和紫杉類化療失敗的轉移性乳腺癌30例，結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組30例，均為女性；年齡32～68歲，中位年齡50歲；所有患者符合以下入組條件：均經病理組織學檢查證實為乳腺癌，其中，浸潤性導管癌28例，浸潤性小葉癌2例；至少有1個可測量病灶；功能狀態(tài)：ECOG，0～1；所有患者至少接受含蒽環(huán)類和紫杉類藥物的方案化療2個周期，1年內病情進展；既往均未使用過培美曲塞和順鉑；末次化療后時間超過1個月，允許既往用過放療和內分泌治療；預計生存時間大于3個月，WBC＞4.0×109/L，PLT＞100×109/L；肝腎功能、心電圖正常；所有患者均簽署治療同意書。入組患者中，絕經前21例，絕經后9例；ER陽性8例，陰性22例；HER-2陽性17例，陰性13例。轉移部位：淋巴結轉移15例，肺轉移10例，骨轉移9例，皮膚及皮下轉移6例，胸膜轉移5例，肝轉移4例，腦轉移1例；轉移病灶數(shù)目：1個病灶14例，2個病灶12例，≥3個病灶4例。

1.2 方法

培美曲塞500 mg/m2，第1天，治療前給予葉酸、維生素B12及地塞米松預處理，順鉑75 mg/m2，第1天，常規(guī)水化。21 d為1個療程。所有病例均接受至少2個周期的化療。

1.3 療效及毒性評價

根據(jù)RECIST1.1標準評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD），有效率為CR+PR，臨床獲益率為CR+PR+SD>6個月。毒性評價按WHO化療藥毒性評價標準。疾病進展時間（time to progression，TTP）是指患者從開始化療至出現(xiàn)病情進展的時間?？偵妫╫verall survival，OS）時間指從化療開始至死亡或末次隨診時間，仍生存病例計算至隨訪截止日期。每周復查肝腎功能、心電圖及1～2次血常規(guī)?？陀^療效的評價在每2個周期后根據(jù)體格檢查和放射學診斷[胸片和（或）CT/MRI]結果進行。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件包處理數(shù)據(jù)。生存分析采用Kapkan-Merier法。

2 結果

2.1 近期療效

30例患者均可評價療效，所有患者均接受了2個或2個以上周期的化療，共計完成了135個周期的化療，平均每例患者4.5個周期，中位治療5個周期（2～8個周期），30例患者入組，CR率為 0，PR率為 20.0%（6/30），SD率為 46.7%（14/30），PD率為33.3%（10/30），有效率為20.0%（6/30），臨床獲益率46.7%（14/30），見表1。其中單純淋巴結轉移的有效率和臨床獲益率最高，其次是肺轉移，而肝轉移的有效率和臨床獲益率最低，與肺臟、淋巴結轉移病灶相比骨轉移病灶的有效率相對較低，化療對腦轉移無效有關。

2.2 遠期療效

30例患者的中位隨訪期10個月（3～18個月），至末次隨訪有14例患者生存。中位TTP 7個月，中位OS 8.5個月，1年生存率為63.3%。最后生存期繼續(xù)隨訪中。

2.3 不良反應

主要表現(xiàn)為骨髓抑制及消化系統(tǒng)方面的反應。血液毒性主要表現(xiàn)為白細胞減少及血小板降低為主。白細胞減少，其中Ⅰ度為50.0%（15/30），Ⅱ度為16.7%（5/30），Ⅲ度為13.3%（4/30），Ⅳ度為 6.7%（2/30）；血小板減少，Ⅱ度為 26.7%（8/30），Ⅱ度為20.0%（6/30），Ⅲ度為13.3%（4/30），Ⅳ度為0。經過使用集落刺激因子藥物治療后緩解，全部病例均可完成化療。本組患者的非血液毒性反應較輕，主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度消化道反應，使用托烷司瓊等藥物對癥治療均可緩解，未見有明顯口腔黏膜反應及肝腎功能損害。

3 討論

晚期乳腺癌的治療原則是以化療為主的綜合治療，蒽環(huán)類和紫杉類藥物聯(lián)合的AT方案是目前最有效的一線化療方案[1]，但是仍有近50%患者治療后復發(fā)轉移。對于蒽環(huán)類和紫杉類藥物化療失敗的轉移性乳腺癌患者，多數(shù)仍可行二線化療，但是沒有標準的二線化療方案。目前臨床上常用的治療藥物有卡培他濱、吉西他濱、培美曲塞、鉑類等，且聯(lián)合治療可能優(yōu)于單藥[2]

培美曲塞是新一代多靶點葉酸抑制劑，通過作用于多個靶點抑制葉酸代謝所需關鍵酶，導致腫瘤細胞的嘌呤和嘧啶合成受阻，最終使腫瘤細胞的增殖停滯于S期，因而具有抗癌作用；而且，培美曲塞還具有顯著的抗葉酸代謝能力[3]。故其為一種廣譜抗腫瘤藥物。培美曲塞與多種其他抗癌藥聯(lián)用均具有協(xié)同增效作用，并可以降低毒性。臨床研究表明，在使用培美曲塞的同時給患者補充葉酸和維生素B12可大大減輕藥物的毒副作用，提高患者的耐受性和順從性。培美曲塞已在多個晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究中獲得較好的療效。Llombart Cussac A等[4]報道的一項Ⅱ期臨床研究，53例患者均對紫杉類和蒽環(huán)類藥物耐藥或療效差，單藥培美曲塞治療32例評價反應，6例PR，17例SD，總RR19%。Garin等[5]在一項Ⅱ期臨床試驗中使用培美曲塞加卡鉑治療50例晚期轉移性乳腺癌患者，獲得了54%的有效率和10.3個月的中位無疾病進展時間，不良反應較輕均可耐受。O′Shaughnessy等[6]報道用培美曲塞治療乳腺癌轉移（MBC）患者，全部患者的有效率為8%，36%的患者病情穩(wěn)定，中位進展期2.9個月，平均生存期8.2個月。顯示培美曲塞對轉移性乳腺癌有較好的療效，而且患者對其毒性可耐受。

本組30例病例均為紫杉類和蒽環(huán)類藥物化療失敗的轉移性乳腺癌，入組時已屬于二線及二線以上治療，使用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的治療結果為有效率為20.0%（6/30），臨床獲益率為46.7%（14/30）。中位TTP 7個月，中位OS 8.5個月，1年生存率為63.3%。由于進行了補充葉酸、維生素B12等預處理，故不良反應發(fā)生率較低，可以耐受，生活質量未出現(xiàn)明顯降低。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案作為蒽環(huán)類和紫杉類化療失敗的轉移性乳腺癌的解救方案，顯示出極好的療效，且不良反應可以耐受，為這類患者帶來了新的希望，提供了有效的解救治療途徑，值得臨床進一步研究。

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[2]徐兵河.蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌治療策略[J].中華腫瘤雜志,2007,29(4): 241-244.

[3]Adjei AA.Pharmacology and mechanism of action of pemetrexed[J].Clin Lung Cancer,2004,5(suppl2):51-55.

[4]Llombart Cussac A,Theodoulou M,Rowland K,et al.A PhaseⅡTrial of Pemetrexed Disodium (ALIMTATM,LY231514,MTA)in metastatic breast cancer (MBC)patients who have failed anthracyclines(A)and Taxanes(T)(salvage chemotherapy)[J].Breast Cancer Restreat,2000,64 (1):122-124.

[5]Garin A,Manikhas A,Biakhov M,et al.A phaseⅡstudy of pemetrexed and carbo platin in patients with locally advanced or metastatic breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2008,110(2):309-315.

[6]O′Shaughnessy JA,Clark RS,Blum JL,et al.PhaseⅡstudy of pemetrexed in patients pretreated with an anthracycline,a taxane,and capecitabine for advanced breast cancer[J].Clin Breast Cancer,2005,6(2): 143-149.

Clinical experience of Pemetrexed combined with Cisplatin in treating patients with advanced metastatic breast cancer

FU Jing,SHI Shuzhen
(Dalian Tumor Hospital,Dalian 116031,China)

Objective:To observe the efficacy and toxicity of the combination of Pemetrexed and Cisplatin in the treatment of Anthracycline and Taxane-resistant advanced metastatic breast cancer(MBC)patients.Methods:Thirty patients with advanced MBC failed to previous chemotherapy with Anthracycline and Taxane were enrolled into the study.The patients

Pemetrexed 500 mg/m2on days 1,and Cisplatin 75 mg/m2on day 1,with 21 days as a cycle.Each patient received at least two cycles.Results:Of the thirty patients,0 cases got complete response,6 got partial response,14 had stable disease，and 10 had progressive disease,with the overall response rate was 20.0%(6/30),the clinical benefit rate was 46.7% (14/30).With a median follow-up of 10 months.The median TTP was 7 months.The median OS was 8.5 months.The 1 year survival rate was 63.3%.The main toxic reactions were myelosuppression,leukopenia(incidence of 20.0%for gradeⅢ-Ⅳ)and thrombocytopenia (incidence of 13.3%for gradeⅢ).Conclusion:The combination of Pemetrexed and Cisplatin is active in the treatment of advanced MBC who have failed Anthracyclines and Taxanes with acceptable toxicity, and may be an effective salvage therapy.

Metastatic breast cancer;Chemotherapy;Pemetrexed;Cisplatin.

R737.9

B

1673-7210（2011）02（b）-054－03

2010-12-17）