宗秀芬

河北省保定市易縣醫(yī)院婦產科，河北保定 074200

功能失調性子宮出血 （dysfunctional uterine bleeding,DUB）簡稱功血，指下丘腦-垂體-卵巢軸功能失常引起而非生殖器器質性病灶或全身疾病所引起的不正常子宮出血癥，是常見的婦科疾病，其中85%為無排卵型功血。臨床上普遍認為功能失調性子宮出血是由神經內分泌機制調節(jié)失常引起的。現(xiàn)代研究表明，功血的發(fā)生與激素調節(jié)下子宮內膜局部微環(huán)境發(fā)生改變，促使子宮內膜或肌層的局部調控異常有關，但無論何種因素的影響，最后都表現(xiàn)在子宮內膜出血和止血的異常。但總體上來看，功血的發(fā)生機制目前尚不十分明確，本文就功血的發(fā)生機制做一綜述，目的是為功血的臨床用藥提供一些理論上的支持。

1 子宮內膜血管形成障礙

1.1 影響子宮內膜血管生成的因素

研究表明[1-3]，子宮內膜生長因子與血管形成有關，其中，血管內皮生長因子（VEGF）最主要的促血管形成的因子，它通過有絲分裂原在體外促進內皮細胞的生長，在體內誘導血管生成，功血患者子宮內膜細胞中VEGF抗體可抑制MMP-9表達，從而降低水解明膠活性的能力，VEGF的減少，將導致內膜微血管形成減少及結構不良，從而導致子宮不規(guī)則出血。

1.2 子宮內膜局部血管活性物質的改變

有學者[4]采用免疫組織化學方法觀察圍絕經期功血患者子宮內膜組織中的血管內皮生長因子 （VEGF）與血管生成素-Ⅱ（Ang-Ⅱ）的表達變化，研究表明，VEGF可特異作用于內皮細胞，發(fā)揮分裂、增殖和趨化作用，從而促進血管的生成，并影響新生血管的功能，Ang-Ⅱ則可在胚胎期表達，功血患者子宮內膜存在VEGF及Ang-Ⅱ的強陽性表達，子宮內膜單純性增生、增生期、分泌期VEGF與Ang-Ⅱ的表達逐漸下降，而子宮內膜單純性增生中子宮內膜的異常增殖需要更多的血液供應，從而導致血管活性因子即VEGF與Ang-Ⅱ表達增強，誘導內皮細胞以出芽方式形成新的血管，在子宮內膜增生過長的情況下，內膜明顯增厚，血管紆曲且血管壁變薄，使淺表血管容易破碎而發(fā)生出血[5-6]。由此可見，VEGF在子宮內膜腺上皮細胞、間質細胞及內皮細胞呈周期性表達，病理狀態(tài)下，VEGF的表達明顯低于月經正常增殖期的子宮內膜表達。在胚胎期Ang-Ⅱ表達增強，促使子宮內膜增生過長。

2 子宮內膜的性激素受體

子宮內膜的性激素受體主要有雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），在雌激素與孕激素的協(xié)同作用下，子宮內膜發(fā)生正常的周期性變化。雌激素和孕激素是通過與靶細胞上的ER和PR結合發(fā)生作用[7]。通過ER的調節(jié)，雌激素可對子宮內膜細胞的增殖、血管分布及排列進行控制，雌激素的控制作用是通過ERα和ERβ發(fā)揮作用的，由于孕酮的作用，ERα在增殖期表達增多，分泌期降低，研究發(fā)現(xiàn)[8-9]，ERβ是人類子宮內膜血管內皮與肌壁中唯一表達的甾體類激素受體，它可調節(jié)ERα的轉錄活性，ERα和ERβ的平衡失調在功血的發(fā)生中起著重要的作用。

3 細胞凋亡學說

3.1 細胞凋亡

胡雙九等[10]應用TUNEL技術檢測了 28例簡單增生、2例復雜增生子宮內膜標本的凋亡指數(shù)（AI），同時應用免疫組化方法檢測B細胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，bcl-2）及 bax基因在子宮內膜的表達，結果顯示功能失調性子宮出血的發(fā)病機制與細胞凋亡有關，且與bcl-2、bax的表達相關。隨著對子宮內膜細胞凋亡研究的不斷深入，國內外很多研究[11-13]表明，功血患者的子宮內膜同正常月經周期子宮內膜一樣，都存在細胞凋亡的周期性改變，凋亡指數(shù)的增加，顯示了功血患者子宮內膜中凋亡對細胞過度增生的代償作用。同時，凋亡過程中，存在多種胞內信使、凋亡基因及抑凋亡基因的參與，其中的bcl-2作為抑凋亡基因，延長子宮內膜細胞的壽命，從而增加細胞對凋亡刺激的抵抗，而bax作為促凋亡基因，同bcl-2一起，調控細胞的凋亡，研究顯示[14]，bcl-2/bax的比例決定了細胞對凋亡刺激的敏感性。由此可見，功血的發(fā)生、發(fā)展，與子宮內膜腺上皮細胞的凋亡密切相關。細胞凋亡的改變可以減少正常子宮內膜細胞的表達，其分泌的相關激素可誘導子宮內膜的細胞凋亡，這是一個循環(huán)的過程。

3.2 缺氧誘導因子-1的表達

缺氧誘導因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是被公認的缺氧調節(jié)中的重要因子，是氧平衡調控相關的轉錄因子。國內研究[15]表明，在功血發(fā)生過程中，HIF-1可使血紅蛋白合成增加，通過上調血管內皮生長因子增加糖酵解促進ATP生成，從而滿足細胞能量代謝，促使細胞增殖及血管生成，但這種機制尚在研究中，HIF-1對子宮內膜的增值作用，可通過構建一個含有HIF-1的轉錄因子驅動治療靶基因的載體，在缺氧條件下誘導靶基因進行表達，這種研究，在治療子宮內膜增生上，有待進一步研究。

4 小結

功血的發(fā)生是一個復雜的過程，其發(fā)病機制也比較繁瑣，如果將其發(fā)病機制與影像學、分子生物學等技術結合起來，將為功血的治療開辟一條新的途徑。

[1]羅璐,朱鳳川,曾耀英,等.無排卵型功血患者子宮內膜VEGF和雌、孕激素受體的表達[J].基礎醫(yī)學與臨床,2004,24(2)：196-199.

[2]Sangha RK,Li SF,Shams M,et al.Fibroblast growth factor receptor 1 is a eritieal eomponent for endometrial remodeling：Loealization and expression of basie fibroblast growth factor and FGFR,in human endometrium during the menstrual cyele and deereased FGF RexPression in menorrhagia[J].Lab Invest,1997,77(4)：389-402.

[3]SillenM,Prifti S,Koeh A,et al.Regulation of metrix metal-loproteinases with and without endometriosis[J].EurJ Obstet Gyneeol ReProd Biol,2001,95(2)：167-174.

[4]金巧鳳,賴愛鸞.功能失調性子宮出血子宮內膜組織中VEGF、Ang-2的表達變化與意義[J].北京醫(yī)學,2010,32(11)：877-879.

[5]Daly C,Pasnikowski E,Burova E,et al.Angiopoietin-2 functions as an autocrine protective factor in stressed endothelial cells[J].Proc Natl A-cad Sci USA,2006,103：15491-15496.

[6]Parikh SM,Mammoto T,Schultz A,et al.Excess circulating giopoietin-2 may contribute to pulmonary vascular leak in sepsis in humans[J].PLoS Med,2006,3：46.

[7]Leece G,Meduri G,Aneelin M,et al.Perrot-Applanat：Presence of estrogen receptor β in the human endometrium through the cycle：expression in glandular,stromal and vasculareells[J].J Clin Endoerinol Metab,2001,86：1379-1386.

[8]Critehley HO,Henderson TA,Kelly RW,et al.Saunders PT：Wild-type estrogen reeeptor(ER-betal)and the splice variant(ERbetacx/beta2)are both expressed within the human endometrium [J].J Clin Endoerinol Metab,2002,87：5265-5273.

[9]Bardin A,Boulle N,Lazennec G,et al.Loss of ER expression as a common step in estrogen-dependet tumor progression[J].Endoer Relat Cancer,2004,11(3)：537-551.

[10]胡雙九,王娟.功能失調性子宮出血和細胞凋亡,bcl-2及bax基因表達的關系[J].中國婦產科臨床雜志,2007,8(2)：122-125.

[11]Bozdogan O,Atasoy P,Erekul S,et al.Apoptosis-related proteins and steroid hormone receptors in normal,hyperpiastic,and neopiastic endometrium[J].Int J Gynecol Pathol,2002,21：375-382.

[12]馮翠平,李楷濱,王瑞.凋亡相關基因bcl-2和bax在婦科腫瘤中的研究進展[J].國外醫(yī)學：婦產科學分冊,2003,30：325-328.

[13]Cinel L,Polat A,Aydin O,et al.Bcl-2,iNOS,p53 and PCNA expression in normal,disordered proliferative,hyperplastic and malignant endometrium[J].Pathol Int,2002,52：384-389.

[14]Atasoy P,Bozdogan O,Erekul S,et al.Fas-mediated pathway and apoptosis in normal,hyperplastic,and neoplasticendometrium [J].Gynecol Oncol,2003,91：309-317.

[15]苑曉磊,胡雙九.缺氧誘導因子-1與功能失調性子宮出血[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2009,17(8)：138,130.