周潘宇，夏照帆

第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院解放軍燒傷中心，上海 200433

嚴重燒傷后，患者如果不能及時得到有效的液體復蘇治療，那么，除了可能因休克造成重要臟器缺血缺氧損傷之外，還可能因延遲的液體復蘇治療造成重要臟器的再灌注損傷。20世紀90年代初，第二軍醫(yī)大學與美國Texas大學的國際合作研究發(fā)現[1-3]，燒傷休克延遲復蘇引起再灌注損傷，表現為缺血缺氧造成的重要臟器細胞能量代謝紊亂等病理變化會因復蘇的延遲而加?。谎芯窟€揭示了造成燒傷休克延遲復蘇再灌注損傷的機制至少涉及細胞內鈣反常、氧化應激和蛋白酶異?；罨@三大損傷因素。此后的許多研究均證實了上述發(fā)現，針對三大損傷因素的細胞保護理念亦逐漸被接受，并在臨床上付諸實施。近年來，隨著科技手段的不斷進步和新藥研究的快速發(fā)展，針對上述三大損傷因素的臨床藥物更為豐富，有效地提高了燒傷休克延遲復蘇患者的整體救治水平?，F將近年來有關燒傷休克延遲復蘇的研究進展綜述如下：

1 燒傷休克延遲復蘇的定義及臨床特點

燒傷休克延遲復蘇，是指燒傷休克已經發(fā)生并持續(xù)了一段時間后才開始的液體復蘇治療。根據動物實驗觀察[4]，Ⅲ度燒傷面積達到體表面積的40%，傷后6 h才開始的液體復蘇治療可被視為延遲復蘇。楊紅明等[5]對184例大面積燒傷患者的回顧性分析結果表明，隨著燒傷后開始補液復蘇時間的延遲，相繼出現了以下6個較為典型的臨床特點：①休克發(fā)生率及復蘇失敗（死于休克）率增加，糾正休克所需的時間亦延長；②速發(fā)型（傷后1~8 d內發(fā)?。┖瓦t發(fā)型（傷后8 d以上發(fā)?。┑亩嘞到y(tǒng)臟器功能衰竭發(fā)病率均增加；③兩個以上臟器衰竭所占百分比增加，病死率也隨之增加；④多臟器功能衰竭的首發(fā)臟器以肺、腎為主，且腎衰發(fā)生率隨復蘇時間的延長而明顯增加；⑤全身感染率及病死率均逐漸增加；⑥混合性感染（兩種以上細菌或合并真菌感染）所占百分比增加。

2 燒傷休克延遲復蘇引起重要臟器細胞損傷的發(fā)生機制

燒傷作為一種強烈的刺激和損傷，可誘發(fā)機體產生以神經內分泌、細胞因子及其他炎性介質為介導的炎癥反應，激活多條生理生化和免疫通路。其積極意義在于能迅速將炎性細胞、細胞因子和炎癥介質送至受損部位，以去除損傷因素，修復受損組織。但是，在燒傷休克延遲復蘇條件下，除了重要臟器遭受再灌注損傷之外，機體多表現為失控性全身炎癥反應。更有意思的是，許多研究顯示，細胞內鈣超載、氧化應激和蛋白酶異?；罨@三大損傷因素不僅是再灌注損傷的重要機制，也是失控性全身炎癥反應發(fā)生發(fā)展的重要機制。

2.1 損傷機制之一——細胞內鈣反常

2.1.1 正常細胞內鈣濃度的維持 對于正常細胞，細胞內游離鈣濃度 （[Ca2+]i）為0.1~1.0 μmol/L，而細胞外鈣離子濃度（[Ca2+]e）比（[Ca2+]i）高近 1 萬倍，約為 1.5 mmol/L。 維持如此大的濃度梯度主要依靠：①細胞膜對Ca2+極低的通透性；②質膜上的Ca2+泵逆濃度梯度將Ca2+排出細胞或存入Ca2+庫（內質網、肌漿網等）；③Na+-Ca2+交換蛋白以 3個 Na+交換1個Ca2+的比例對細胞內外Na+、Ca2+進行雙相轉運，其生理條件下的轉運方向是將細胞內Ca2+運至細胞外、細胞外Na+運至細胞內；④細胞內Ca2+庫攝取、貯存Ca2+。

2.1.2 細胞內鈣反常導致細胞損傷的機制 在燒傷休克延遲復蘇條件下，氧自由基等會導致細胞膜結構損傷，造成細胞膜通透性增加，血漿Ca2+沿跨膜濃度梯度迅速流向細胞內并積聚；缺氧引發(fā)的細胞能量代謝障礙會導致質膜上的Ca2+泵表達減少、Na+-K+-ATP酶活性降低，細胞內Na+積聚則會激活Na+-Ca2+交換蛋白，使得Na+加速向細胞外轉運，同時將大量Ca2+轉入細胞內，導致（[Ca2+]i）增加；胞漿內增高的Ca2+進而又刺激L型鈣離子通道表達增加、蘭尼堿受體系統(tǒng)異常活化，導致內質網、肌漿網等Ca2+庫發(fā)生過度滲漏、大量釋放Ca2+[6]。細胞內鈣超載會進一步通過以下幾個途徑導致細胞內源性損傷[7]：①激活核酸內切酶，造成胞核損傷；②激活磷脂酶，破壞細胞質膜和細胞器膜；③活化蛋白酶，破壞細胞骨架；④活化NO合酶，使NO合成增加；⑤調節(jié)細胞因子的生成；⑥加速細胞凋亡。

2.1.3 細胞內鈣反常與臟器損傷 越來越多的實驗研究直接或間接地證明，細胞內游離鈣濃度的增高與重要臟器損傷和MOF的發(fā)生、發(fā)展有著密切關系。①心力衰竭：心肌細胞內鈣穩(wěn)態(tài)的維持對維護正常心功能發(fā)揮著關鍵性作用，（[Ca2+]i）過高會明顯降低心肌順應性，減少回心血量和心排出量，最終導致急性心力衰竭[8-9]。②肝功能損害：研究發(fā)現，燒傷會引發(fā)肝細胞內質網膜大量滲漏，儲存Ca2+嚴重耗竭，從而明顯抑制與調節(jié)肝細胞內環(huán)境穩(wěn)定密切相關的信號分子受體（如抗利尿激素受體、肌醇1,4,5-三磷酸肌醇受體等）的反應性，最終導致肝細胞功能紊亂及凋亡[10]。③腸麻痹：郭力等[11]對胃腸道平滑肌細胞膜上的一種鈣激活鉀通道展開了研究，證明該通道通過負反饋機制來影響鈣通道的活動、控制鈣離子內流，在調控平滑肌舒縮活動中起著關鍵性作用；而內毒素和燒傷血清可通過激活這種通道而抑制腸道蠕動，從而部分解釋了大面積燒傷后和創(chuàng)面膿毒癥發(fā)生時患者出現腸麻痹現象的原因。

2.2 損傷機制之二——氧化應激損傷

2.2.1 氧化應激的產生 正常機體內氧自由基的生成與清除處于動態(tài)平衡狀態(tài)。在燒傷延遲復蘇條件下，缺血缺氧會導致細胞內的ADP和AMP不能作為底物合成ATP，而進一步降解為肌苷和次黃嘌呤溢出細胞；當組織恢復供血供氧時，黃嘌呤氧化酶能將分子氧直接作為電子受體，與積累的次黃嘌呤發(fā)生反應，產生大量的氧自由基；另外，滯留于臟器組織內的中性粒細胞，會與內皮細胞黏附并在NADPH氧化酶催化下通過呼吸爆破產生氧自由基[12]。運用順磁共振波譜技術與電子顯微鏡鈰化技術發(fā)現，燒傷后大量生成的氧自由基廣泛涉及肝、肺、腎、腸道及心臟等重要臟器[13]。而且實驗證實[14]，氧自由基會進一步造成臟器細胞膜及細胞器膜的脂質過氧化損傷、蛋白質變性及DNA損傷。機體活性氧簇（ROS）產生過多和（或）機體抗氧化能力降低導致的病理損傷過程，稱之為“氧化應激”。

2.2.2 氧化應激與細胞凋亡 近年來，越來越多的研究認為，燒傷后氧化應激反應是細胞凋亡的重要原因。有學者[15-16]發(fā)現，燒傷休克延遲復蘇使腸上皮細胞凋亡率顯著上升，而且凋亡率與促進細胞氧化應激反應的丙二醛、黃嘌呤氧化酶等含量的增高呈正相關，與具有還原性的非蛋白巰基（NPSH）的升高呈負相關。進一步的研究證實[17-18]，線粒體是在氧化應激條件下介導細胞凋亡的重要細胞器，其機制在于氧化應激反應會造成線粒體膜的脂質過氧化損傷，引起膜電位下降、膜通透性增高，使得線粒體膜間腔的CytC釋放入胞質，與Apaf-1及caspase-9前體形成凋亡小體；隨即在ATP參與下，進一步導致線粒體膜破裂而釋放其他一些caspase及激活因子，催化分裂DNA片段化因子45（DEF45）釋放出具有活性的DEF40進入胞核內使DNA有序分解、片段化；同時釋放分裂聚ADP核糖聚合酶（PARP）和復制因子C大亞基，引起DNA修復和復制障礙，導致細胞凋亡。

2.2.3 氧化應激與臟器細胞損傷 ①腸黏膜屏障。腸黏膜富含黃嘌呤脫氫酶（XD），在缺血再灌注時，XD極易被蛋白酶降解轉化為黃嘌呤氧化酶，進而發(fā)生一系列氧化應激反應。大量實驗研究[19-23]均證實，在燒傷延遲復蘇條件下，腸道相關淋巴組織的病理性細胞凋亡會導致腸道免疫屏障嚴重損害，導致腸道內毒素和細菌移位，在燒傷后腸源性感染、MODS的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。②心肌細胞。燒傷血清會激活心肌細胞P38絲裂原激活蛋白（MAP）激酶途徑，促進caspase-3活化，介導心肌細胞凋亡，該過程伴有反映細胞氧化應激程度的丙二醛水平的進行性升高；應用SB203580阻斷該激酶途徑的激活后，心肌細胞存活率明顯改善[24]。③肺損傷。在燒傷延遲復蘇條件下，氧自由基在肺部能迅速與NO結合，形成過氧亞硝酸鹽等超氧化物，并進一步通過核糖基化作用上調核轉錄因子活性，激活血清補體系統(tǒng)，增加中性粒細胞在肺的積聚，導致肺的炎性滲出及損傷明顯加重[25]。

2.3 損傷機制之三——蛋白酶異?；罨?/h3>

2.3.1 蛋白酶的來源 在燒傷休克延遲復蘇條件下，組織因缺血缺氧而進行無氧代謝，生成大量酸性產物，引起細胞pH值下降，酸性水解酶被活化，進而水解溶酶體膜，導致溶酶體膜裂解，多種蛋白酶釋放到細胞外；另外，扣押在臟器組織內的中性粒細胞與內皮細胞發(fā)生黏附、移行，進而被激活發(fā)生脫顆粒反應，釋放大量消化酶，造成組織中蛋白酶活性異常升高[12]。同時，再灌注會促進外溢的溶酶體蛋白酶進一步擴散。

2.3.2 蛋白酶異?；罨c臟器細胞損傷 蛋白酶異常釋放和活化會進一步誘發(fā)腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6及白細胞介素-1β等體內重要促炎性細胞因子的釋放，引發(fā)炎性反應，導致組織裂解和細胞損傷[26]。而且，蛋白酶異?；罨斐傻慕M織細胞損傷累及機體多個臟器器官。Mura等[27]對缺血-再灌注損傷大鼠模型的研究發(fā)現，腸道缺血-再灌注損傷會引起多個臟器組織的蛋白酶活性明顯升高、細胞凋亡蛋白酶Caspase-3表達上調；其中，肺的炎性滲出及細胞損傷尤為嚴重，多表現為急性呼吸窘迫綜合征；而且，應用電子顯微鏡可以觀察到，肺、腎上皮細胞，心血管內皮細胞以及心肌細胞均表現出不同程度的腫脹，線粒體、溶酶體等細胞器膜發(fā)生溶解。另外，有研究證明[28]，心肌細胞組織蛋白酶的異?；罨?，會破壞左心室彈性蛋白和膠原蛋白的平衡，引發(fā)心肌細胞重塑，進而影響心臟收縮功能，最終導致心力衰竭。

3 燒傷休克延遲復蘇的治療措施

燒傷休克延遲復蘇的發(fā)病機制特點決定了在治療上必須盡快糾正血容量和組織灌注不足，因為休克持續(xù)的時間越久，機體繼發(fā)的再灌注損傷就越重。在進行補液治療的同時，應該注重細胞水平的保護治療，以改善機體微循環(huán)、降低鈣反常損害、減少氧自由基的產生、抑制蛋白酶異?；罨?、支持重要臟器的功能。

3.1 補液治療

補液治療是防治燒傷休克的有效措施。但在充分認識到燒傷休克延遲復蘇引起再灌注損傷的特殊性之前，臨床上多采用傳統(tǒng)的燒傷早期復蘇補液公式指導休克延遲復蘇患者的治療，而且對復蘇補液的用量限制得較為嚴格，造成燒傷休克延遲復蘇患者補液不力，組織灌注不良。這是因為燒傷休克延遲復蘇患者錯過了早期復蘇的時機，在臨床上已經呈現休克，其失液的范圍、程度、液量已經遠遠超過燒傷創(chuàng)面的局部失液量；而且，在絕對血容量不足的同時，還存在休克微循環(huán)障礙導致的血管擴張等相對血容量的不足，僅僅按照傳統(tǒng)的早期補液方式，難以達到糾正休克的目的。楊宗城等[29]研究認為，燒傷延遲復蘇患者第1個24 h應該補充的液體量（m1）應按下列公式計算：2.0 ml×體重（kg）×燒傷面積（%）+水分2 000 ml；晶、膠體比例為1∶1；公式計算量的1/2于入院后1~2 h內輸入。

需要注意的是，按上述新的補液公式復蘇，輸注的液體量大，易導致循環(huán)血容量驟增、心臟負荷明顯加重，尤其是在一些心、腎功能不全的患者，極易出現急性心力衰竭、肺水腫和腦水腫。一些學者[30-32]認為，用高張鹽溶液替代等滲鹽溶液進行復蘇可減少燒傷休克延遲復蘇患者對容量的需求，其原因在于：高張鹽溶液產生的細胞外液高滲狀態(tài)，有利于體液由細胞內向細胞外、由組織間隙向血管內轉移，在復蘇液體總量相對較少的情況下，迅速恢復血容量，改善體循環(huán)，穩(wěn)定血流動力學指標，達到調動細胞內液、減輕組織水腫、增加有效血容量的效果，產生內源性自我輸液效應，從而達到有效復蘇的目的。

3.2 應用細胞保護劑，減輕再灌注損傷

鑒于燒傷休克延遲復蘇可并發(fā)再灌注損傷的嚴重后果，單純補液治療難以達到有效復蘇的目的，因此，必須加用綜合性的細胞保護措施，以減輕再灌注損傷，提高燒傷休克延遲復蘇的救治效果。針對延遲復蘇引起再灌注損傷的三大損害因素，可采用具有相應藥理作用的細胞保護劑來減輕組織細胞損傷。

3.2.1 抗氧化劑 針對燒傷休克延遲復蘇造成機體氧化應激的發(fā)生機制，可應用抗氧化劑協(xié)助清除體內過多的氧自由基，防止其對細胞造成損傷?？寡趸瘎┌感钥寡趸瘎ㄈ绯趸锲缁窼OD、過氧化氫酶等）與非酶性抗氧化劑（如維生素C、維生素E、別嘌呤醇等）。這些抗氧化劑多只針對氧化應激反應的某一特定環(huán)節(jié)或者只作用于某一特定的組織器官，臨床效果有一定的局限性。目前，已經有不少新的具有綜合性療效的抗氧化劑問世，療效亦得到了相應研究的證實。①依達拉奉：一種新型的自由基清除劑，能夠在一定程度上治療或緩解心、腦、肝、腎、肺、腸等組織器官的缺血再灌注損傷，其作用機制主要包括清除氧自由基、抑制脂質過氧化和調控凋亡相關基因的表達等，從而減少活性氧對機體組織的損害，發(fā)揮保護作用[33-39]。②硫辛酸：在人體內可被二氫硫辛酸脫氫酶等還原為二氫硫辛酸，兩者可同時存在，且相互結合成為唯一的水-脂雙溶性的抗氧化劑，可以深入到細胞的各個部位發(fā)揮抗氧化作用。而且，二氫硫辛酸能激活體內維生素E、維生素C和谷胱甘肽，發(fā)揮更為強大的抗氧化作用。此外，某些過渡金屬（如Fe2+、Cu2+）在脂質過氧化中起催化劑作用，而硫辛酸可通過絡合這些過渡金屬降低過氧化程度。越來越多的實驗證明，硫辛酸對心、腦、肺、肝、腎等重要臟器的缺血再灌注損傷具有保護作用[40-42]。③褪黑素：有研究表明，褪黑素是目前發(fā)現的作用最強的羥自由基清除劑，能提高SOD、GSH過氧化酶、GSH還原酶、CAT等酶的活力，并抑制燒傷后髓過氧化物酶（MPO）活性的升高[43]。④氫氣：過去一直被認為是生理性惰性氣體，但Ohsawa等研究[44]發(fā)現，氫氣溶解后可選擇性地中和羥自由基、亞硝酸陰離子等氧化損傷的重要介質，顯著改善腦缺血再灌注損傷。后續(xù)相關研究[45-48]亦證明，吸入氫氣或者注射含氫生理鹽水對于小腸缺血再灌注損傷、小腸缺血再灌注后引起的肺損傷，以及心肌、肝、腎臟等的缺血再灌注損傷同樣具有保護作用。而且，氫氣的生物抗氧化作用具有選擇性強、無毒、無殘留、制備容易等鮮明優(yōu)點[49]，具有很強的臨床應用前景。但目前體內尚未找到其內源性特異性清除的氧自由基的途徑，還有待進一步的深入研究。

3.2.2 鈣反常拮抗劑 燒傷休克延遲復蘇條件下導致細胞內鈣反常的途徑有數條，針對其采取相應的拮抗措施能有效抑制細胞內鈣濃度的升高，從而調節(jié)細胞鈣穩(wěn)定、防止細胞內源性損傷。①L型鈣通道阻滯劑及內質網蘭尼堿受體拮抗劑：前者如維拉帕米、氨氯地平，后者如普魯卡因、丹曲林。這類藥物可阻斷Ca2+通道，減輕細胞內Ca2+超載，降低PLA2活性，減少細胞炎性因子的分泌。②卡立泊來德：是一種Na+/H+交換抑制劑，已有研究[50]證明了其對缺血再灌注心肌的保護作用。其機制主要在于通過抑制Na+/H+交換，使細胞外Na+不能進入細胞內聚積，Na+/Ca2+交換不能被激活，細胞外Ca2+也就不能大量進入細胞內，從而有效防止了細胞內Ca2+超載的發(fā)生；而且由于離子交換活動被抑制，減少了細胞能耗，無氧代謝能量得以保存，恢復灌注后，細胞功能恢復較快。

3.2.3 蛋白酶抑制劑 烏司他丁是從人尿中提取的一種糖蛋白水解酶抑制劑，目前已廣泛應用于臨床，對肝臟、腸、腎、心、肺的缺血再灌注損傷均有明顯的細胞保護作用。隨著研究的深入，其作用機制亦有了更進一步的認識[51-53]：烏司他丁有抑酶譜很廣且相互不重疊的活動性功能區(qū)，能同時抑制胰蛋白酶、透明質酸酶等多種水解酶的活性；能減少IL-1β、TNF-α誘導的細胞間黏附分子（ICAM-1）和內皮細胞黏附分子（ELAM-1）的表達，抑制IL-8刺激的中性粒細胞跨內皮遷移，以及中性粒細胞CD11b/CD18的表達，從而減輕中性粒細胞在炎癥反應器官內的黏附、浸潤，改善缺血再灌注損傷；同時，烏司他丁對肝細胞線粒體膜具有優(yōu)越的保護作用，而肝臟是提供內源性保護的重要器官，可生成谷胱甘肽等抗氧化劑有效保護肺、腸等臟器免受過氧化損傷，防治MODS的發(fā)生。

3.3 采取綜合措施，防治重要臟器并發(fā)癥

燒傷休克延遲復蘇患者，由于遭受再灌注損傷的二次打擊，極易發(fā)展成過度全身炎癥反應和多器官功能不全綜合征，因此須采取綜合措施，防治重要臟器的并發(fā)癥。如增強心肌收縮力、營養(yǎng)心肌等心力支持治療；早期腸道喂養(yǎng)、腸道營養(yǎng)劑中添加谷氨酰胺等腸黏膜屏障保護治療[54]；酌情應用堿性藥和利尿劑保護腎臟功能等。

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