朱慧芳

河北省廊坊市衛(wèi)生學校，河北廊坊 065000

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率和死亡率逐年上升，嚴重影響著女性的生命和健康。侵襲和轉(zhuǎn)移是其致死的主要原因。在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的相關研究中，CD44v6黏附分子作為分布極為廣泛的表面跨膜蛋白，近年來引起了學者們的高度重視。二者的關系應引起足夠的重視。

1 CD44v6的定位和結構

CD44v6基因蛋白是CD44家族近年來研究的熱點，CD44是一種由單基因編碼的具有高度異質(zhì)性的多功能單鏈跨膜糖蛋白。人CD44基因位于11號染色體短臂上，約有20個高度保守的外顯子，被長短不一的內(nèi)含子分隔。CD44外顯子歸納起來有標準型CD44（standard form,CD44s）和CD44v（variant form of CD44）兩種。CD44v插入的v區(qū)變異外顯子有10個，分別用v1、v2…v10等表示。v區(qū)外顯子所編碼的氨基酸與CD44s蛋白的細胞外區(qū)域一樣，有許多糖基化位點和硫酸軟骨共價結合位點。CD44s胞內(nèi)C端結構域可通過錨蛋白或ERM復合體與細胞骨架相連。正常組織以表達CD44s為主；CD44v主要在腫瘤細胞中豐富表達，可加強癌細胞與內(nèi)皮的黏附及在基質(zhì)中的運動，與轉(zhuǎn)移潛能密切相關。

2 CD44分子的功能

CD44主要在腫瘤轉(zhuǎn)移起始以后起作用，參與細胞與間質(zhì)、細胞與細胞之間的連接，促進腫瘤細胞的黏附和運動，特別是在促進淋巴結轉(zhuǎn)移和浸潤方面起很重要的作用，體外實驗證明在肝細胞生長因子存在的情況下這種作用更為明顯。CD44分子的功能可概括為：①參與周圍細胞和間質(zhì)成分透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、纖維連接蛋白和膠原的黏附作用。CD44蛋白N端能與透明質(zhì)酸結合于細胞外基質(zhì)和基底膜上，為腫瘤細胞的生長提供“錨”定位生長位點，透明質(zhì)酸的降解也可能促進腫瘤血管生成；②淋巴細胞歸巢。介導淋巴細胞與后毛細血管或小靜脈中的內(nèi)皮細胞結合，使淋巴細胞穿過血管壁回到淋巴組織；③T淋巴細胞活化。④信號介導。CD44和整和素（integrin）等物質(zhì)與配體結合，使酪氨酸磷酸化而激活信號傳導系統(tǒng)。CD44可顯著提高整合素LFA-1（lymphocyte function-associated antigen-1）和 VLA-4（integrin alpha 4 beta 1）的表達，然后整合素LFA-1和VLA-4通過與其他黏附分子（如ICAM-1）結合介導癌細胞與內(nèi)皮細胞間的黏附促進乳腺癌細胞的跨內(nèi)皮遷移，從而參與癌的轉(zhuǎn)移。

3 CD44v6與乳腺癌的關系

近年來，CD44尤其是CD44v的表達在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用成了研究的熱點。CD44v6等與SV40啟動子表達載體重組后轉(zhuǎn)染非轉(zhuǎn)移腫瘤細胞，使后者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移特征。CD44v6作為CD44家族中的重要一員，近年來國內(nèi)外對其研究甚多，顯示其與多種惡性腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移有關[1-4]。Afify等[5]的研究表明CD44v6與乳腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有關。

有研究表明，CD44v6的表達與患者的生存率無明顯相關[6]；而Yu等[7]的研究成果與此相反，則認為CD44v6的表達與患者的生存率明顯相關。魏茂富等[8]應用免疫組化法，檢測52例乳腺癌及15例乳腺腺病組織CD44v6的表達情況，表明CD44v6在乳腺癌中的陽性表達率為78.8%(41/52)，明顯高于乳腺腺病中陽性表達率13.3%（2/15），其差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），且其陽性表達率與腫瘤分化程度和淋巴結轉(zhuǎn)移密切相關（P＜0.05），提示CD44v6的表達可能與乳腺癌的分化及患者預后相關。王明喜等[9]用免疫組織化學法檢測90例乳腺癌及10例乳腺腺病組織和10例乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤組織CD44v6的表達水平發(fā)現(xiàn)乳腺癌中CD44v6的陽性表達率高于乳腺腺病和乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤，其差異有統(tǒng)計學意義，并且其陽性表達與高級別分化相關。表明CD44v6的高表達可能與乳腺癌的分化及患者預后有關。表明CD44v6與乳腺癌預后的關系目前仍不十分明確。

連臻強等[10]研究表明，CD44v6的表達與乳腺癌的TNM分期、腫瘤大小、淋巴結轉(zhuǎn)移情況也呈正相關，即TNM分期越高、腫瘤直徑越大、淋巴結轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，CD44v6的表達越強；CD44v6表達與患者的年齡、月經(jīng)情況無顯著性相關。郭云泉等[11]運用免疫組化對106例乳腺癌的分析也得出相似結果，并指出CD44v6表達與患者的ER、PR也無明顯相關。任立群等[12]采用組織芯片技術結合免疫組化法對60例乳腺浸潤性導管癌和20例正常乳腺組織檢測表明，CD44v6在乳腺癌中的表達明顯高于正常乳腺組織，且與乳腺癌的病理分級和淋巴轉(zhuǎn)移密切相關，可作為預測乳腺癌轉(zhuǎn)移潛能的指標。而大宗病例分析的結果卻與以上并不完全一致，表明CD44v6的表達與乳腺癌患者年齡、原發(fā)腫瘤大小、腫瘤臨床病理分期、腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移情況、雌孕激素水平以及絕經(jīng)與否等具有相關性，它可能是判斷預后的重要依據(jù)[13]。表明CD44v6與乳腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移、臨床分期密切相關，但CD44v6與乳腺癌的月經(jīng)情況、組織類型、ER和PR的關系尚不一致，有待于進一步研究。

3 問題與展望

腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是癌癥致死的主要原因。癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移必須依靠細胞的黏附和基質(zhì)的降解。CD44v6是細胞表面的黏附分子，是腫瘤細胞與腫瘤細胞、腫瘤細胞與宿主細胞以及腫瘤細胞與ECM之間信息交流的傳遞者，不僅促進腫瘤細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)變、細胞外基質(zhì)的降解和重塑，還參與了腫瘤細胞的器官特異性轉(zhuǎn)移。有文獻表明，CD44v6的突變可能發(fā)生于腫瘤的早期，且大多認為CD44賦予腫瘤更強的轉(zhuǎn)移和浸潤能力。

盡管有關CD44v6與乳腺癌關系的研究結論并不完全一致，但大多數(shù)文獻表明CD44v6與乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關，只是CD44v6乳腺癌患者的月經(jīng)情況、年齡、ER、PR及乳腺癌的預后結論尚不一致，有待進一步研究。

腫瘤的發(fā)生是一個多步驟、多基因協(xié)同作用的結果。因此，進一步深入研究CD44v6與乳腺癌的關系，尋求與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程相關的多基因的表達作為判斷乳腺癌診斷和預后的指標應更有助于腫瘤的診斷和預后。

[1]Heider KH,Kuthan H,Stehle G,et a1.CD44v6:a target for antibodybased cancer therapy[J].Cancer immunol lmmunother,2004,53(7):567-579.

[2]Faleiro Rodrigues C,Lopes C.E-cadherin,CD44 and CD44v6 in squamous intraepithelial lesions and invasive carcinomas of the uterine cervix:an immunohistochemical study[J].Pathobiology,2004,71(6):329-336.

[3]Nozoe T,Kohnoe S,Ezaki T,et a1.Significance of immunohistochemical over-expression of CD44v6 as all indicator of malignant potential in esophageal squamouscell carcinoma[J].JCancer Res Clin Oncol,2004,130(6):334-338.

[4]K0bel M,Weichert W,Cruwell K,et a1.Epithelial hyaluronic acid and-CD44v6 are mutually involved in invasion of colorectal adenocarcinomas and linked to patient prognosis[J].Virchows Arch,2004,445(5):456-464.

[5]Afify A,Purnell P,Nguyen L.Role of CD44s and CD44v6 on human breast cancer cell adhesion,migration,and invasion[J].Exp Mol Pathol,2009,86(2):95-100.

[6]Diaz L K,Zhou X,Wright E T,et a1.CD44 expression is associated with increased survival in node-negative invasive breast carcinoma[J].Clin Cancer Res,2005,11(9):3309-3314.

[7]Yu P,Zhou L,Ke W,et al.Clinical significance of pAKT and CD44v6 overexpression with breast cancer[J].JCancer Res Clin Oncol,2010,136(8):1283-1292.

[8]魏茂富,楊延莉,劉鏡文.CD44v6在乳腺癌及乳腺腺病中的表達及其臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2010,48(9):37-38.

[9]王明喜,鄭榮生,承澤農(nóng).CD44v6在乳腺癌中的表達及意義[J].中華全科醫(yī)學,2008,6(l2):1222-1223.

[10]連臻強,楊名添,侯景輝,等.CD44v6在乳腺浸潤性導管癌組織中的表達及其臨床意義[J].癌癥,2006,25(10):1291-1295.

[11]郭云泉,趙峰,房新志,等.乳腺浸潤性導管癌中CD44v6的表達及其預后分析[J].臨床與實驗病理學雜志,2008,24(4):485-487.

[12]任立群,齊潔敏,宮鳳春.CD44 V3、CD44 V6和Ki-67在乳腺癌組織中的表達及意義[J].山東醫(yī)藥,2008,48(24):10-11.

[13]Ma W,Deng Y,Zhou L.The prognostic value of adhesion molecule CD44v6 in women with prim ary breast carcinom:a clinicopathologic Study[J].Clin Oneol(R Coll Radio1),2005,17(4):258-263.