姜迪 劉亙梁

中國醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)七年制，遼寧 沈陽 110001

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及激素療法的前瞻性研究

姜迪 劉亙梁

中國醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)七年制，遼寧 沈陽 110001

絕經(jīng)后婦女由于卵巢功能衰退，雌激素水平下降，骨吸收相對明顯增強(qiáng)，骨丟失加快，導(dǎo)致骨量減少、骨質(zhì)降低，骨質(zhì)疏松性骨折的敏感性增強(qiáng)。激素療法是目前預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和骨折的主要措施之一，而長期應(yīng)用雌激素導(dǎo)致婦女心臟病事件、中風(fēng)及浸潤性乳腺癌的風(fēng)險增加。因此，深入對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的研究，合理使用雌激素類藥物，對加強(qiáng)女性骨骼健康有著重要意義。

骨質(zhì)疏松；骨密度；骨吸收；激素療法

1.骨微結(jié)構(gòu)變化與骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身性骨骼系統(tǒng)退化性病變。骨骼的強(qiáng)度不僅依賴于骨的材料特性，如:骨密度、骨組織的礦化含量，也依賴于骨骼的結(jié)構(gòu)特性，如:骨骼大小、形態(tài)和三維結(jié)構(gòu)等[1]。骨質(zhì)疏松時，骨小梁變薄、穿孔甚至斷裂缺損，連接結(jié)構(gòu)破壞，發(fā)生微骨折[2]。骨小梁數(shù)量減少，骨的總量也相應(yīng)減少，皮質(zhì)變薄、骨質(zhì)的降低，這些改變導(dǎo)致骨組織的物理性能減弱，骨強(qiáng)度下降，骨折易感性明顯增高。

2.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制

2.1 絕經(jīng)后體內(nèi)Ca2+水平降低

一方面，絕經(jīng)后婦女由于雌激素降低，骨丟失加速，大量Ca2+釋放入細(xì)胞外液，抑制甲狀旁腺激素的分泌和1,25-（OH）2D3的合成，導(dǎo)致Ca2+吸收障礙。另一方面，由于骨吸收的相對增強(qiáng)，Ca2+的排出量也成倍增長。國內(nèi)一項(xiàng)研究表明：我國婦女絕經(jīng)后1～3年排鈣量最多[3]。另一項(xiàng)研究表明:低骨量絕經(jīng)婦女每日服用戊酸雌二醇1mg與甲羥孕酮2mg，3個月時尿鈣/肌配下降33.3%，18個月時腰椎骨密度增加了6.8%，股骨頸骨密度增加了4.0%[4]。由此可見，絕經(jīng)后婦女鈣吸收下降而排出增多，導(dǎo)致體內(nèi)Ca2+水平降低，骨密度下降。

2.2 骨重建速率加快

成人的骨骼是以BMUs(basic multicellular units，基本多細(xì)胞單位)為單位進(jìn)行周期性的骨重建，BMUs包括成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞吞食舊骨;成骨細(xì)胞填充新骨，兩者共同完成骨重建過程。其中，骨量的多少取決于每一次骨吸收和骨形成是否達(dá)到平衡。雌激素缺乏造成的骨量丟失就是由于正常骨重建過程骨吸收與形成失衡造成的，主要表現(xiàn)為骨吸收的增加。研究表明，雌激素可降低成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞從其各自的前體細(xì)胞分化的速率，從而使骨重建循環(huán)的次數(shù)減少。雌激素的這種作用主要源于對骨膜中的骨原細(xì)胞、骨髓中的間充質(zhì)干細(xì)胞及骨髓中造血干細(xì)胞中的粒細(xì)胞一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)及單核細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)負(fù)責(zé)細(xì)胞復(fù)制和分化基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)解，并通過雌激素受體與其他轉(zhuǎn)錄因子之間的相互作用來實(shí)現(xiàn)[5]

2.3 骨吸收因子活性增強(qiáng)

目前研究已經(jīng)證實(shí)骨微環(huán)境中產(chǎn)生大量的免疫及造血因子如IL-1、IL- 6、TNF、M - CSF、GM - CSF 等, 這些復(fù)雜、作用相互重疊的因子影響骨的形成和骨吸收。其中，白介素-6（IL-6）是調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞發(fā)生的重要細(xì)胞因子。雌激素可抑制IL- 6的產(chǎn)生和IL- 6兩種受體亞單位的表達(dá)[6,7]。用抗體中和IL- 6或敲除IL- 6基因，可有效阻止由雌激素缺乏引起的骨丟失[8]。某些雌激素受體調(diào)節(jié)劑例如雷洛昔芬的藥理機(jī)制就是通過作用雌激素受體和轉(zhuǎn)錄因子之間的蛋白質(zhì)從而抑制IL-6的產(chǎn)生。

3.激素替代療法（HT）

3.1 激素療法對骨質(zhì)疏松的作用

早在40年代Albright等提出雌激素可預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，到80年代初，通過精確測定骨密度方法證實(shí)了外源性雌激素可預(yù)防骨質(zhì)疏松。許多研究表明，雌激素能提高人體骨骼的骨密度。美國婦女健康基礎(chǔ)干預(yù)研究[9]（WHI）結(jié)果顯示HT(結(jié)合雌激素加甲羥孕酮)能降低骨質(zhì)疏松性骨折。在5、6年的研究期間，HT組發(fā)生骨折(包括肋骨、顱骨、指骨、趾骨、胸骨和頸椎)733例(8.6%)，安慰劑組為8%例(11.1%)，骨折率降低了24%，危險比為0.76(95%可信限為0.69~0.83);在HT開始的最初幾個月內(nèi)即顯出效果，以后持續(xù)存在。雌激素對骨的作用表現(xiàn)出劑量依賴關(guān)系，較高劑量雌激素增加骨密度的效果更明顯。并且由于雌激素能阻止絕經(jīng)早期的骨丟失，在絕經(jīng)前5～10年內(nèi)開始應(yīng)用激素療法對預(yù)防骨質(zhì)疏松癥效果最佳[10,11]。

3.2 激素療法的副作用

雖然激素療法對骨質(zhì)疏松的保護(hù)作用有目共睹，然后長期應(yīng)用外源雌激素存在很大的隱患，這也是目前限制激素療法、僅作短期治療的主要原因。在2002年WHI公布的關(guān)于雌激素、孕激素連續(xù)聯(lián)合治療的中期總結(jié)報(bào)告中指出，與安慰劑組相比，接受激素療法的婦女心臟病事件、中風(fēng)、浸潤性乳腺癌的風(fēng)險分別增加了29%、41%、26%[12]。這份研究報(bào)告在用激素療法預(yù)防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中產(chǎn)生了巨大的影響。在之后的重新評估激素療法的風(fēng)險和收益后，達(dá)成共識：長期應(yīng)用激素治療可增加卒中和血栓的風(fēng)險，有可能輕度增加乳腺癌風(fēng)險。

4.問題與展望

為了減輕激素療法的副作用，臨床通常采用比標(biāo)準(zhǔn)更小的劑量來預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥。

低劑量的雌激素治療法適合絕經(jīng)后10～15年、長時間處于缺乏雌激素狀態(tài)的老年婦女，從小劑量開始，再根據(jù)具體情況必要時適當(dāng)增加劑量。即使是小劑量治療，治療方案也應(yīng)根據(jù)治療的風(fēng)險與收益，認(rèn)真研究每個特定的病例，考慮到所有措施處理前后的效果，作出明智的判斷和最有個體的治療方案選擇。另一方面，尋找一種能既保留雌激素對骨的保護(hù)作用，又能避免長期應(yīng)用對臟器產(chǎn)生副作用的藥物，也不失為一種辦法。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators, SERMs）為這種治療提供了一個很好的出口。另外，由于現(xiàn)在對雌激素對骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制依然不清楚，未來的研究可多關(guān)注在多個時間點(diǎn)、多學(xué)科分析綜合表征序列變化，例如分子信號、細(xì)胞生理、組織微結(jié)構(gòu)損傷等，相信通過更深入的研究，能找到更多有效、應(yīng)用更廣泛的治療方法。

[1]黃曼婷.17β-雌二醇對骨外膜來源骨原細(xì)胞的研究.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2002,18(2)

[2]黃公怡.骨質(zhì)疏松癥骨的組織結(jié)構(gòu)和力學(xué)特性.中華骨科雜志.2004,24(11)

[3]林守清，葛秦生，姚復(fù)英，馮丹丹，王慧蘭.低劑量雌、孕激素緩解更年期癥狀及降尿作用的研究.中華婦產(chǎn)科雜志.1990,25:4198-4201

[4]路軍麗，林守清，張李松，余衛(wèi)，沈瑛，張穎，陳鳳領(lǐng).戊酸雌二醇與醋甲經(jīng)孕酮聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防絕經(jīng)近期低骨量婦女骨丟失的作用.中華醫(yī)學(xué)雜志.2002,82,23:1593-1598

[5]Manolagas SC, Koustein S, Jilka RL.Sex Steroid and Bone.Ree Prog Homr Res.2002.57:385-409

[6]Girasole G, Jilka RL, Passeri G, Boswell S,Boder G, Williams DC, Manolagas SC.17βestradiol inhibits interleukin-6 Production by bone marrow—derived stromal cells and Osteoblastsin-vitro: a Potential mechanism for the antiosteoporotic effect of estrogens.J Clin Invest 1992.89:883-891

[7]Passeri G, Girasole G, Jilka RL, Manolagas SC.Inereased interleukin-6 Produetion by Murine bone marrow and bone cells after estrogen withdrawal.Endocrinology 1993.133:822-828

[8]Poli V, Balena R, Fattori E, Markatos A,Yamamoto A, TanakaH, Ciliberto G, Rodan GA,Costantin F.Interleukin-6 deficient mice are protected from bone loss caused by estrogen depletion.EMBO J.1994.13:1189-1196,1994.

[9]Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigator，Rishs and benefits of estrogen Plus Progestin in healthy Postmenopausal women.JAMA, 2002, 288(3):321-333

[10]McNamara LM.Perspective on postmenopausal osteoporosis: establishing an interdisciplinary understanding of the sequence of events from the molecular level to whole bone fractures.J.R.Soc.Interface 2010 7, 353-372

[11]N.Sugiya.A.Nakashima.N.Takasugi .A.Kawai.K.Kiribayashi.J.Tanaka.N.Kohno.N.Yorioka.Endogenous estrogen may prevent bone loss in postmenopausal hemodialysis patients throughout life.Osteoporos Int 2011,22:1573－1579

[12]徐苓.科學(xué)全面地分析激素補(bǔ)充治療的利與弊.中華婦產(chǎn)科雜志.2002, 37:577- 579

10.3969/j.issn.1001-8972.2011.13.080