溫 芳，關(guān)孚時，高艷春，戴志紅，李 翠，陸連壽，蔣 卉，王在時

（中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 海淀 100081）

獸藥（注：本文獸藥如非特別指明，均特指化學(xué)藥品）不良反應(yīng)報告體系是獸藥風(fēng)險管理的重要組成內(nèi)容，對獸藥不良反應(yīng)事件的分析、匯總和評價有利于指導(dǎo)和規(guī)范獸藥產(chǎn)品臨床合理用藥、有利于鼓勵創(chuàng)新獸藥的研究與開發(fā)，并且為獸藥再評價和獸藥使用說明書修訂等提供科學(xué)依據(jù)。本文主要從管理機構(gòu)、評價體系、評價流程等幾方面對美國獸藥不良反應(yīng)報告體系進行介紹，以期對我國建立獸藥不良反應(yīng)報告體系有所借鑒和幫助。

1 概述

不良反應(yīng)事件是指發(fā)生在獸藥產(chǎn)品使用之后的任何不良反應(yīng)。不良反應(yīng)事件可能是輕微的（如瘙癢、打噴嚏等），也可能是致死性的。不良反應(yīng)事件的申訴包括產(chǎn)品的無效性、產(chǎn)品缺陷和與獸藥產(chǎn)品相關(guān)的人類安全問題。

美國最初不良反應(yīng)事件（ADE）是由獸藥官員進行評價，1998年開始試點聘請4個專業(yè)評價人員進行評價，2003年增加3個專業(yè)評價人員，到2008年又增加3個專業(yè)評價人員，不良反應(yīng)報告也有1991年的幾百件增加到2008年的～多件。

10個專業(yè)評價人員中9個有8～30年的獸醫(yī)臨床經(jīng)驗，并且目前仍有獸醫(yī)臨床從業(yè)執(zhí)照，并且這其中有7人仍在當?shù)孛恐芄ぷ?0h以上，這些人員的從業(yè)經(jīng)歷包括有大動物、寵物、外來動物和實驗動物等。

2 管理機構(gòu)及職責

FDA獸藥中心（CVM）的監(jiān)督和服從部負責對獸藥不良反應(yīng)事件進行分析、匯總和評價以期對可能需要的獸藥安全性和有效性特性進行調(diào)整，少數(shù)情況下建議是否需退出市場，進行召回等。CVM不負責監(jiān)管獸醫(yī)用藥實踐、報告或判斷獸藥標簽外用藥以及對有反應(yīng)動物如何用藥提出建議和意見。

3 不良反應(yīng)事件報告的提交及評價工作流程

3.1 不良反應(yīng)事件報告的提交 CVM鼓勵獸藥生產(chǎn)者和畜主將不良反應(yīng)事件報告給管理獸藥的政府機構(gòu)，由于批準產(chǎn)品前實驗動物數(shù)量的局限性，使得生產(chǎn)者的試驗和政府部門對試驗數(shù)據(jù)的評價并不能完全確保產(chǎn)品的安全和有效，CVM鼓勵使用者和可疑產(chǎn)品的生產(chǎn)者聯(lián)系，報告相關(guān)信息。

獸醫(yī)和畜主可以通過下面方式將不良反應(yīng)事件報告給FDA：（1）若為FDA批準獸藥，首先電話聯(lián)系生產(chǎn)企業(yè)報告不良反應(yīng)事件，電話號碼可從藥物標簽上獲得，告知企業(yè)技術(shù)服務(wù)獸醫(yī)你要報告一個不良反應(yīng)事件，技術(shù)服務(wù)獸醫(yī)會要求你回答一系列有關(guān)ADE問題來完成1932表格，并且將報告轉(zhuǎn)寄給CVM，另外，技術(shù)服務(wù)獸醫(yī)也有可能和臨床獸醫(yī)聯(lián)系以獲取關(guān)于不良反應(yīng)事件更多信息。（2）若FDA未批準用于動物或FDA已批準用于動物但你不希望和生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系，可填寫1932a表格“獸藥不良反應(yīng)事件，產(chǎn)品無效或缺陷報告”后直接提交給FDA，1932a是一個預(yù)付郵資和填寫好郵寄地址的表格，可折疊為信封郵寄，填寫完成后就可直接郵寄，這一表格可從美國農(nóng)業(yè)部網(wǎng)站和FDA網(wǎng)站直接下載，也可寫信到FDA獸藥不良反應(yīng)報告體系中心獲取，不良反應(yīng)體系報告中心有時可能需要關(guān)于這一事件更加詳細的信息，CVM的獸醫(yī)可能會和報告者電話聯(lián)系。

3.2 不良反應(yīng)事件工作流程 CVM接受ADE報告后，首先選擇優(yōu)先評價的ADE，對再注冊未滿1年的1周之內(nèi)做出評價；對未滿3年的1月之內(nèi)做出評價；對提交的熱點問題，CVM會將ADE報告儲入數(shù)據(jù)庫進行評價，由專業(yè)評價人員對不良反應(yīng)事件進行評價后，將概述報告在CVM網(wǎng)站上發(fā)布，發(fā)布的概述報告會每月進行更新。

4 Kramer評分體系及判定標準

CVM接受ADE報告后，對其進行評價，評價標準由評分標準即校準后的Kramer計算方法和判定標準兩部分組成。Kramer計算方法打分體系由先前用藥反應(yīng)、可選擇的病因?qū)W原因、不良事件發(fā)生時間、超劑量跡象、停止用藥和再用藥等6部分組成，這6個組成依據(jù)與獸藥使用的相關(guān)性程度設(shè)定一定的分值，對不良反應(yīng)報告依據(jù)上述打分項目進行分數(shù)計算，累計得出一個最終的原因分數(shù)，該分數(shù)依據(jù)校準后的Kramer計算方法得出分數(shù)的判定標準來判定不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)和獸藥之間的因果關(guān)系，即不良反應(yīng)和獸藥使用是否相關(guān)。

5 不良反應(yīng)事件報告的評價及目的

5.1 CVM收到一份不良反應(yīng)報告（AER）后，收錄到中心資料控制部并設(shè)定一個提交編號，交給CVM監(jiān)督與服從部處理，CVM安全評價人員（有經(jīng)驗的臨床獸醫(yī)）評價每一個AER，評價人員將所有的相關(guān)信息，如年齡、動物種、病史和合并用藥等輸入Oracle數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫的名稱為提交追蹤和報告系統(tǒng)（STARS），評價人員用Kramer計算方法對報告的每個臨床表現(xiàn)進行評估，獸藥和臨床相關(guān)程度評價分值為-9到+7之間。臨床表現(xiàn)評價分值≥0被認為是可能的或確切地與藥物相關(guān)。

5.2 對ADE報告進行評價的目的和意圖 生產(chǎn)者申報前的檢驗和政府機構(gòu)對數(shù)據(jù)的評估并不能絕對保證批準獸藥的安全性和有效性，這是由實驗動物數(shù)量的局限性決定的。FDA鼓勵不良反應(yīng)事件報告者和可疑產(chǎn)品的生產(chǎn)者聯(lián)系。對不良反應(yīng)事件報告評價的目的是進行數(shù)據(jù)收集，以確定獸藥產(chǎn)品在上市銷售后的不良反應(yīng)、產(chǎn)品無效性、產(chǎn)品缺陷和對公眾的暴露程度。這些收集的數(shù)據(jù)主要用來評估臨床信號的趨勢和相對頻率以及有效性的缺失；初始標簽的修訂、劑型的改變、產(chǎn)品包裝的改變或進一步的臨床研究；在少數(shù)情況下，這些信息可能導(dǎo)致產(chǎn)品從市場召回；監(jiān)督產(chǎn)品的標簽外用藥包括野生動物和人類使用者安全的關(guān)注點。

6 不良反應(yīng)事件信息交流

CVM通過多種渠道和公眾進行相關(guān)信息交流包括定期在其網(wǎng)站上發(fā)布對不良反應(yīng)事件的評價和分析。交流的渠道主要有：JAVMA發(fā)表的文章、不良反應(yīng)事件免費信息（FOIA）獲取、給獸醫(yī)從業(yè)者的信件、客戶信息插頁、與使用者的知情同意交流、CVM的不良反應(yīng)事件概述網(wǎng)頁、批準后標簽的改變和CVM的拓展服務(wù)等。

7 建議和意見

美國獸藥不良反應(yīng)報告體系建立比較完善，并與VICH采取協(xié)調(diào)一致提交格式，對我國建立獸藥產(chǎn)品不良反應(yīng)報告體系具有參考和借鑒價值，通過對美國獸藥不良反應(yīng)事件報告體系的研究，對建立一套適合我國國情的獸藥產(chǎn)品不良反應(yīng)事件報告體系提出以下幾點思考意見和建議。

建立不良反應(yīng)報告體系，提高臨床獸醫(yī)和使用者對合理使用獸藥產(chǎn)品認識?，F(xiàn)在我國對獸藥不良反應(yīng)在生產(chǎn)者和使用者中存在一些認識上的偏差，我國獸藥生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查驗收工作中要求企業(yè)建立不良反應(yīng)報告制度，很多企業(yè)對此流于形式，一方面是由于我國相關(guān)管理制度不完善限制企業(yè)上報，另一方面也是由于企業(yè)對不良反應(yīng)報告認識上存在誤區(qū)所致，認為報告產(chǎn)品不良反應(yīng)事件是對自己產(chǎn)品的不認可，而沒有認識到這是獸藥產(chǎn)品批準使用過程是一個正常存在的過程，在國外，對于上報不良反應(yīng)事件企業(yè)相對要積極主動，他們以此作為提高自己產(chǎn)品質(zhì)量和正確使用一個促進手段。

建立獸藥不良反應(yīng)報告體系，對做好獸藥產(chǎn)品的再評價具有重要意義。由于批準前實驗動物數(shù)量的限制，所以不能絕對保證獸藥產(chǎn)品的安全性和有效性，獸藥標簽作為一個可變化的文件，應(yīng)隨著產(chǎn)品的推廣使用而不斷做出修訂，以促進獸藥產(chǎn)品進一步正確使用。

［1］Hampshire V A，Doddy F M，Post L O，et al.Adverse drug event reports at the United States Food and Drug Administration Center for Veterinary Medicine［J］.J Am Vet Med Assoc，2004，224（2）：177.

［2］Bataller N，Keller W C.Monitoring adverse reactions to veterinary drugs.Pharmacovigilance［J］.Vet Clin North Am Food Anim Pract，1999，15（1）：13-30.

［3］中華人民共和國農(nóng)業(yè)部令11號2002年3月19日.獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范［S］.