馬越(中國食品藥品檢定研究院/國家食品藥品監(jiān)督管理局細(xì)菌耐藥性監(jiān)測中心，北京市100050)

新“醫(yī)改”將以公共衛(wèi)生、基本醫(yī)療服務(wù)和非基本醫(yī)療服務(wù)為重點(diǎn)，政府投入為主導(dǎo)，針對絕大部分常見病、多發(fā)病為全民提供所需藥品和基本的診療技術(shù)服務(wù)手段，從而全面提高醫(yī)療服務(wù)的質(zhì)量。

在青霉素問世后的20年(1935－1955年)間，抗生素的應(yīng)用及水源衛(wèi)生的改善，使得人類的平均壽命延長了8年[1]。但到現(xiàn)在，盡管抗生素的發(fā)展大大降低了感染的發(fā)病率和病死率，但由于濫用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性蔓延，已大大降低了其抗菌活性。合理應(yīng)用抗生素，延長抗生素的使用壽命，保護(hù)抗生素這一保障人類健康的公共資源，已成為全球關(guān)注的熱點(diǎn)[2～4]。

1 合理用藥是提高醫(yī)療質(zhì)量的重要組成部分

世界衛(wèi)生組織(WHO)及美國衛(wèi)生管理科學(xué)中心將合理用藥的社會意義概括為:(1)安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥是為了追求社會公平、公正及有利于民眾身心健康的社會發(fā)展目標(biāo)；(2)推進(jìn)合理用藥是政府的重要任務(wù)，也是社會科學(xué)與醫(yī)學(xué)的共同任務(wù)；(3)只有合理用藥才能保證有限的衛(wèi)生資源能夠較好地滿足民眾的基本醫(yī)療需求、保障社會穩(wěn)定；(4)藥品不僅是科研成果、上市商品，也是達(dá)到政府使社會穩(wěn)步發(fā)展的政治愿望的工具；(5)獲得醫(yī)療和基本藥物是基本的人權(quán)。為了確保國民的身心健康、社會穩(wěn)定，我國政府以國家藥物政策的形式，對醫(yī)藥衛(wèi)生界提出目標(biāo)和行動準(zhǔn)則、工作策略與方法指導(dǎo)，反映了“為政之道在乎安民，安民之道在乎察其疾苦”的治國良方。

2 抗生素的獨(dú)特性

2.1 抗生素資源的有限性

只要應(yīng)用抗生素，細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性就不可避免。細(xì)菌對某種抗生素的固有耐藥，是細(xì)菌抵御抗生素的天然特性，而耐藥性變異則是在抗生素選擇性壓力下，細(xì)菌適應(yīng)環(huán)境進(jìn)化的結(jié)果[1]。

在過去的70多年里，科學(xué)家研發(fā)了200多種抗生素[2]，幾乎已將所有可產(chǎn)生抗菌活性物質(zhì)的真菌挖掘殆盡。這些抗生物質(zhì)是真菌或其他生物為抵御細(xì)菌經(jīng)過千萬年進(jìn)化而產(chǎn)生的，現(xiàn)在這種豐富的“礦脈”已所剩無幾。雖然人類依然在不遺余力地研發(fā)新的抗生素，但無論是天然抗生素還是合成抗生素，其研發(fā)無不日益費(fèi)時(shí)、耗力。據(jù)美國食品與藥物管理局(FDA)的資料[5]顯示，美國FDA每5年批準(zhǔn)上市的新抗生素?cái)?shù)量在逐期減少，1983－1987年為16種，1988－1992年為14種，1993－1997年為10種，1998－2002年為6種。一種新抗生素從研發(fā)到上市至少需要10年，投資10余億美元。與之相比，細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生則要快很多。如20世紀(jì)80年代上市的環(huán)丙沙星，僅僅不過10年時(shí)間，在我國臨床分離的大腸埃希菌的耐藥率就已高達(dá)50%[6，7]。

抗生素與細(xì)菌耐藥性的關(guān)系，取決于應(yīng)用時(shí)間和消耗量[7]，即抗生素的大量應(yīng)用和長期應(yīng)用造成細(xì)菌耐藥性的蔓延，會最終導(dǎo)致抗生素在抗感染治療上失敗。在抗生素選擇壓力下，細(xì)菌一旦獲得對某種抗生素耐藥，是很難恢復(fù)對該抗生素的敏感性的。從這個意義上講，抗生素就像地球上的石油、煤炭和礦產(chǎn)資源一樣是有限的。

2.2 抗生素應(yīng)用的醫(yī)學(xué)和社會意義

細(xì)菌耐藥性在全球范圍的出現(xiàn)和蔓延，使得很多現(xiàn)有抗生素的活性面臨挑戰(zhàn)。為此，人類必須重新認(rèn)真考慮如何應(yīng)用抗生素。這不僅包括在抗感染治療中使藥物達(dá)到最大的療效、最小的副作用，而且還需考慮如何避免和控制細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)和發(fā)展。因此，作為臨床醫(yī)師不僅肩負(fù)著治療患者的責(zé)任(醫(yī)學(xué)責(zé)任)，而且還負(fù)有盡可能維持細(xì)菌對抗生素敏感性的社會責(zé)任(社會義務(wù))。如何根據(jù)這一雙重責(zé)任來找到合理應(yīng)用抗生素的平衡點(diǎn)，是每位醫(yī)師在開具抗生素處方時(shí)都必須認(rèn)真考慮的問題。

應(yīng)當(dāng)讓每位醫(yī)師知曉抗生素處方的總和會對細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和蔓延將造成的直接影響。因此，當(dāng)醫(yī)師開具抗生素處方前需注意:(1)病原微生物分離、鑒定結(jié)果，藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果；(2)本地區(qū)、部門的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測資料；(3)抗生素在特定感染和特定人群的有效性和安全性；(4)抗生素副作用、過敏反應(yīng)、藥物之間及藥物與食物之間的相互影響；(5)應(yīng)用最廉價(jià)和最窄譜的抗生素。

濫用抗生素會加重社會負(fù)擔(dān)，而保護(hù)抗生素資源、維護(hù)人類健康，是當(dāng)今至關(guān)重要的公共健康問題[2]。醫(yī)師應(yīng)了解更多的病原微生物的相關(guān)知識。一般來講，抗生素不能用于由病毒引起的感染；即使是由細(xì)菌所致，頻繁應(yīng)用抗生素也并不會縮短病程；因支原體和衣原體所致的肺炎，應(yīng)用抗生素治療雖有效但并不會縮短病程；手術(shù)后過早預(yù)防性用藥和應(yīng)用廣譜抗生素，也應(yīng)予以嚴(yán)格控制。

醫(yī)師還應(yīng)耐心向患者講解濫用抗生素可能引起的其他問題[8]:(1)耐藥菌株定植和感染的危險(xiǎn)性；(2)增加社區(qū)人群耐藥菌株的攜帶率和傳播的可能性；(3)不良反應(yīng)；(4)不必要的治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等。

3 我國抗生素濫用現(xiàn)象嚴(yán)重

3.1 我國每年人均抗生素用量大

我國每年人均抗生素用量居全球前列。據(jù)調(diào)查[9]顯示，我國每年的抗生素原料藥生產(chǎn)量約為21萬噸，其中18萬噸左右在國內(nèi)銷售應(yīng)用，3萬噸左右為原料出口。人均抗生素消費(fèi)量為138 g，相當(dāng)于人均每年連續(xù)應(yīng)用抗生素138 d，是美國人均抗生素用量的10倍以上。

3.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)濫用抗生素現(xiàn)象嚴(yán)重

按照WHO有關(guān)合理用藥的規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗生素類藥的平均應(yīng)用率應(yīng)低于30%，歐、美等發(fā)達(dá)國家多在5%～10%[10，11]。據(jù)中國科協(xié)“抗生素類藥濫用的公共安全問題研究調(diào)查”顯示，我國各級醫(yī)院住院患者抗生素的應(yīng)用比例在70%以上，外科患者抗生素應(yīng)用比例為97%～100%；門診患者抗生素應(yīng)用比例也高達(dá)30%；多藥聯(lián)用比例為46.9%以上；抗生素費(fèi)用占患者住院總醫(yī)療費(fèi)用的1/8以上。更令人驚訝的是，在我國級別越低的醫(yī)院，抗生素的應(yīng)用比例反而越高，如三級甲等醫(yī)院應(yīng)用比例一般為40%，二級以下醫(yī)院居然達(dá)到了50%～60%，在相對貧困的農(nóng)村地區(qū)醫(yī)院抗生素類藥應(yīng)用率竟高達(dá)50%～70%。

按照WHO推薦的藥物應(yīng)用日處方協(xié)定劑量(DDD)計(jì)算，我國醫(yī)院抗生素用量為85 DDD/100人/天，即平均每天100名住院患者應(yīng)用85份抗生素，是歐洲國家應(yīng)用量的2倍以上，與WHO期望的目標(biāo)有明顯差距，甚至高于其他發(fā)展中國家。

3.3 藥店自由買賣抗生素、人群自我醫(yī)療，是抗生素濫用的另一原因

我國社會藥店眾多、規(guī)模小、專業(yè)人員欠缺、管理不規(guī)范，雖然國家實(shí)行處方藥與非處方藥分類管理，但實(shí)施效果極不理想。60.8%的普通人群往往無需處方就可在藥店購買抗生素，藥店的抗生素銷售金額占全部藥品銷售金額的20%以上[9]。

4 濫用抗生素后果嚴(yán)重，已對公共安全構(gòu)成威脅

4.1 濫用抗生素將快速耗竭珍貴的不可再生資源

抗生素的快速耗竭，將置國民于無藥可用的危險(xiǎn)境地。由于無節(jié)制的開發(fā)與濫用，抗生素資源正在迅速枯竭?？股匮邪l(fā)已從地表向太空、海洋、深層地下發(fā)展，但結(jié)果收獲甚微?；瘜W(xué)合成是研發(fā)抗生素的另一途徑，但在大量的化合物中，對細(xì)菌有效、最終能夠上市的極其有限。

4.2 濫用抗生素將導(dǎo)致多重耐藥菌株、泛耐藥株出現(xiàn)和蔓延

耐藥菌導(dǎo)致的感染將可能導(dǎo)致無藥可用，造成社會危機(jī)與付出沉重的經(jīng)濟(jì)代價(jià)。調(diào)查[6，7]表明，我國臨床分離的細(xì)菌對各種抗生素的耐藥率極高，如耐甲氧西林葡萄球菌的分離率高達(dá)60%以上，產(chǎn)超廣譜酶的大腸埃希菌在40%以上，多重耐藥銅綠假單胞菌在30%以上。而歐洲、北美國家，耐藥菌株的分離率遠(yuǎn)低于國內(nèi)。

調(diào)查[12]發(fā)現(xiàn)，耐藥菌感染總體病死率為普通感染的2倍以上。以此推算，2005年我國因抗生素耐藥感染導(dǎo)致的死亡人數(shù)近49萬。耐藥菌感染治療藥稀缺、價(jià)格昂貴，能承受治療費(fèi)的人群比例低下，因病致貧、因病返貧、因病致死人口增加。

4.3 濫用抗生素，“藥害”事件頻發(fā)

濫用抗生素是臨床上發(fā)生不良反應(yīng)的重要原因之一。抗生素的不良反應(yīng)將給個體造成極大的健康損失，給家庭和社會帶來嚴(yán)重的負(fù)面后果?？股夭涣挤磻?yīng)占所有藥品不良反應(yīng)的1/3以上，每年數(shù)以千萬計(jì)患者受累。綜合各項(xiàng)數(shù)據(jù)[11]，2005年我國因抗生素不良反應(yīng)住院的人數(shù)近120萬，住院期間因應(yīng)用抗生素發(fā)生不良反應(yīng)的患者數(shù)近718萬，其中需進(jìn)行治療的中、重度不良反應(yīng)患者數(shù)約143萬；每年因抗生素不良反應(yīng)致死的人數(shù)可能不少于8萬。大量抗生素不良反應(yīng)的處理，不僅僅是經(jīng)濟(jì)方面的損失，還可能產(chǎn)生大量糾紛，造成社會矛盾，影響社會和諧穩(wěn)定。

4.4 抗生素資源稀缺將破壞社會的公平和諧

細(xì)菌廣泛耐藥導(dǎo)致抗生素大量失效，有效的抗生素將成為資源稀缺，資源的重新分配將破壞衛(wèi)生服務(wù)的公平性，使單純的衛(wèi)生問題演化成社會問題，國民將面臨感染的威脅，新的社會危機(jī)與恐慌將會嚴(yán)重影響社會的安定。

4.5 抗生素濫用使我國每年蒙受巨大的經(jīng)濟(jì)損失

濫用抗生素是導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用上漲和“看病難、看病貴”的原因之一。調(diào)查[11]表明，我國2005年抗生素在醫(yī)療領(lǐng)域?yàn)E用所導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失近1000億元。其中，直接經(jīng)濟(jì)損失達(dá)925.5億～989.3億元，間接經(jīng)濟(jì)損失達(dá)173.7億～181.2億元。2005年，全國醫(yī)療機(jī)構(gòu)收入為5341.6億元，但由于抗生素濫用在醫(yī)療機(jī)構(gòu)產(chǎn)生的費(fèi)用約800億元，占醫(yī)院收入的比例達(dá)14.9%。

5 醫(yī)療機(jī)構(gòu)中抗生素濫用的主要原因

長期以來，由于國家對衛(wèi)生事業(yè)的投入不足，醫(yī)療服務(wù)收費(fèi)價(jià)格低廉，無法對醫(yī)院起到補(bǔ)償作用，為了彌補(bǔ)醫(yī)院的成本不足，國家允許醫(yī)療機(jī)構(gòu)對藥品加價(jià)15%作為醫(yī)院的收入，以維持醫(yī)院正常運(yùn)轉(zhuǎn)。因此，部分醫(yī)院逐漸出現(xiàn)開“大處方”、“以藥養(yǎng)醫(yī)”的現(xiàn)象，抗生素作為適用面最廣的藥物首當(dāng)其沖成為濫用對象。資料[11]顯示，藥品費(fèi)用收入占醫(yī)院全部收入的53.3%，而其中抗生素占所有藥品費(fèi)用收入的27.2%，占住院藥品收入的34.9%。

5.1 藥品管理法規(guī)不健全，為抗生素濫用造成了可乘之機(jī)

《藥品管理法》以及在其基礎(chǔ)上制定的藥品監(jiān)督管理規(guī)章存在嚴(yán)重缺陷，不利于抗生素合理應(yīng)用的監(jiān)督管理?！端幤饭芾矸ā窙]有對合理用藥作出具體解釋，抗生素合理應(yīng)用沒有法律法規(guī)約束與保障，缺乏監(jiān)督管理程序與手段。

5.2 抗生素監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)缺失，未建立統(tǒng)一的管理機(jī)關(guān)

多部門管理、認(rèn)識差異、部門利益以及管理權(quán)限分散，使得抗生素的管理與監(jiān)督始終未被納入正軌。

5.3 醫(yī)院對抗生素的應(yīng)用缺乏指導(dǎo)、監(jiān)督與檢查，對醫(yī)師處方缺乏強(qiáng)有力的技術(shù)和行政干預(yù)措施

醫(yī)院對醫(yī)師應(yīng)用抗生素沒有任何限制性措施，以至于醫(yī)師可以無限制地應(yīng)用抗生素。

5.4 抗生素合理應(yīng)用涉及科學(xué)與管理兩方面，管理必須基于科學(xué)研究結(jié)果

筆者認(rèn)為，我國抗生素缺乏管理的原因之一是沒有符合我國實(shí)際情況的科學(xué)研究成果支撐，《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)尚不完備。

5.5 醫(yī)務(wù)人員缺乏抗生素合理應(yīng)用繼續(xù)教育，對抗生素濫用的深層危害認(rèn)識不足，成為濫用藥物的直接實(shí)施者

臨床醫(yī)師缺乏抗生素合理應(yīng)用指導(dǎo)，有關(guān)藥物知識與藥物信息大多來自制藥企業(yè)宣傳，無法保障抗生素合理應(yīng)用。

5.6 大眾科普教育缺乏

大眾科普教育缺乏，誤認(rèn)為抗生素萬能化，助長了其濫用。

6 合理應(yīng)用抗生素建議[13～15]

6.1 嚴(yán)格掌握抗生素應(yīng)用指征和適應(yīng)證

純病毒感染性疾病及非細(xì)菌性發(fā)熱，應(yīng)視為抗生素應(yīng)用的禁忌證?？刹捎幂o助診斷方法、藥物敏感試驗(yàn)等方法，合理選用抗生素。

6.2 把握藥物聯(lián)用原則

合理用藥一般以二聯(lián)為宜。選擇無拮抗而有協(xié)同或相加作用或大于2藥單用總和的抗生素。3～4種抗生素聯(lián)用會加大其毒副作用，屬不合理用藥。

6.3 嚴(yán)格控制預(yù)防性用藥

需嚴(yán)格控制手術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用抗生素。

6.4 嚴(yán)格控制新品種和昂貴抗生素的應(yīng)用

濫用昂貴新品種抗生素現(xiàn)象應(yīng)杜絕。在臨床工作中，本來一線抗生素就可解決的問題，絕不可應(yīng)用二、三線抗生素。

6.5 防止二重感染及耐藥菌的產(chǎn)生

臨床上大量應(yīng)用廣譜抗生素，時(shí)間較長時(shí)易發(fā)生二重感染。應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，治療開始應(yīng)足量給予，投滿療程來治療感染性疾病。

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