哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1(mTORC1)包括mTOR、絲氨酸/蘇氨酸激酶、G蛋白亞基樣蛋白(G L)，在營養(yǎng)素的作用下參與轉(zhuǎn)錄、翻譯和自噬的調(diào)節(jié)。mTORC1有兩個主要靶點:一是核糖體蛋白S6激酶(p70S6K)，一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可以激活核糖體40S小亞基S6蛋白(rpS6);另一個是真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄起始因子eIF4E結(jié)合蛋白(4E－BP1)。已有實驗證實:A和氧化應(yīng)激處理可以使p70S6K 389位點絲氨酸(Ser389)磷酸化減少，從而導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。p70S6K可以使Tau蛋白214位點絲氨酸(Ser214)磷酸化從而抑制Tau蛋白聚積和配對狀螺旋形神經(jīng)絲(PHF)的形成。mTORC1/p70S6K/rpS6途徑受磷脂酶D(PLD)和磷脂酸(PA)的調(diào)節(jié)。PA與雷帕霉素競爭性結(jié)合mTOR結(jié)構(gòu)域FRB，從而激活mTORC1，導(dǎo)致p70S6K/rpS6和4E－BP1磷酸化。法國科學(xué)家發(fā)現(xiàn):(1)人成纖維母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SH－SY5Y)經(jīng)PA預(yù)處理可使p70S6K 389位點蘇氨酸(Thr389)和rpS6 Ser235/236和Ser240/244磷酸化增多;用H2O2單獨處理可使p70S6K Thr389和rpS6 Ser235/236和Ser240/244磷酸化減少;PA和H2O2共處理使p70S6K Thr389磷酸化增加比H2O2單獨處理更顯著。說明氧化應(yīng)激時PA可以激活mTORC1。(2)雷怕霉素單獨處理可使rpS6 Ser235/236和Ser240/244磷酸化顯著減少;PA單獨處理可使mTORC1活性明顯增強;H2O2單獨處理則mTORC1活性顯著下降;PA處理前先用雷帕霉素作用一定時間，rpS6磷酸化比PA單獨作用時顯著減少。說明PA通過激活mTORC1觸發(fā)rpS6磷酸化。(3)用不同濃度的PA處理SH－SY5Y細(xì)胞1小時，未切割形式的PARP顯著增加，切割形式的PARP(可以反映細(xì)胞凋亡的程度，即切割形式的PARP越多，細(xì)胞凋亡越多)顯著減少。該作用呈現(xiàn)劑量依耐性。與對照組相比H2O2單獨作用2小時切割形式的PARP顯著增加，PA預(yù)處理30分鐘后再加H2O2作用2小時，切割形式的PARP顯著減少且PA和H2O2共同作用下切割形式的PARP比H2O2單獨作用顯著減少。說明PA可以抑制SHSY5Y細(xì)胞自發(fā)性凋亡的發(fā)生。(4)用PA單獨處理SH－SY5Y，Tau Ser214磷酸化顯著增加;用雷帕霉素或H2O2單獨處理，Tau Ser214磷酸化顯著降低;PA和H2O2共同作用下Tau Ser214磷酸化比雷帕霉素或H2O2單獨處理顯著增加;PA和雷帕霉素共同作用下Tau Ser214磷酸化比PA單獨作用顯著降低。這些結(jié)果說明PA通過激活mTORC1使Tau Ser214磷酸化增加。