高珍朋

（吉林省大安市第一人民醫(yī)院，吉林 大安 131300）

病毒性乙型肝炎是一個(gè)世界性公共衛(wèi)生問題。據(jù)2002年我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，HBsAg流行率為9.09%[1]，所以，中國是病毒性乙型肝炎的高發(fā)地區(qū)。研究證實(shí)，10%～20%的慢性患者可發(fā)展為肝硬化，1%～5%的慢性患者可進(jìn)一步演變?yōu)楦渭?xì)胞性肝癌，慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療日益受到人們的重視。合理應(yīng)用核苷（酸）類藥物對(duì)慢性乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療，可以有效阻止患者進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化和肝癌。

1 治療時(shí)機(jī)的選擇

目前，對(duì)病毒性乙型肝炎患者何時(shí)采用核苷（酸）類藥物進(jìn)行抗病毒治療，尚未形成一致的觀點(diǎn)。以下3個(gè)方面值得參考。

1.1 ALT在治療時(shí)機(jī)選擇的應(yīng)用

對(duì)ALT正常的病毒性乙型肝炎患者，中國《慢性乙型肝炎防治指南》（2005年）認(rèn)為應(yīng)用核苷（酸）類藥物治療沒有意義[2]。也有人認(rèn)為，ALT水平固然很重要，但不足以此判斷哪些患者需要治療。因?yàn)锳LT水平的高低不是反映肝組織存在壞死炎癥和纖維化的敏感指標(biāo)，當(dāng)存在其他病毒感染、應(yīng)用藥物或存在血脂血糖代謝異常等情況下，也可能導(dǎo)致ALT水平出現(xiàn)變化。因此，應(yīng)該結(jié)合患者的年齡、HBV-DNA水平、代謝狀況和臨床表現(xiàn)來進(jìn)行綜合分析，以確定是否進(jìn)行抗病毒治療。

1.2 依據(jù)HBV-DNA來確定治療時(shí)機(jī)

HBV-DNA正常值與檢測儀器和試劑有關(guān)，目前國產(chǎn)試劑的正常值是＜1000拷貝/mL或500拷貝/mL，進(jìn)口試劑是＜300拷貝/mL。無論在國內(nèi)還是國外，目前尚沒有確定和肝臟疾病進(jìn)展有關(guān)的HBV-DNA水平閾值，即使HBV-DNA＜105拷貝/mL，依然可能發(fā)展成為肝硬化或肝癌。但多數(shù)學(xué)者建議，HBeAg陽性HBV-DNA＞l05拷貝/mL或HBeAg陰性HBV-DNA＞104拷貝/mL即可治療。

1.3 肝臟活檢

如有組織學(xué)改變即應(yīng)治療。在HBeAg陽性乙型肝炎患者的核苷（酸）類藥物的治療問題上，出現(xiàn)了更為積極的變化，即HBV-DNA起點(diǎn)有偏低的傾向，ALT只要升高即治療，而不是以前要求的超過正常值高限2倍改變方可治療，對(duì)ALT正常的患者，只要肝活檢有改變立即治療。

2 核苷（酸）類藥物的選擇[3-7]

選擇核苷（酸）類藥物時(shí)，應(yīng)首先考慮治療方案的效果和安全性，并兼顧考慮耐藥風(fēng)險(xiǎn)、患者及家屬意愿、治療費(fèi)用等因素，原則上不主張聯(lián)合使用。有資料證實(shí)，聯(lián)合用藥只能減緩耐藥的發(fā)生時(shí)間，而不能提高治療效果。目前，中國政府批準(zhǔn)、用于治療病毒性乙型肝炎的核苷（酸）類藥物包括4種，即拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋。

2.1 拉米夫定

拉米夫定有抑制乙型肝炎病毒復(fù)制起效快、力量強(qiáng)、不良反應(yīng)少、價(jià)格低、使用經(jīng)驗(yàn)多等優(yōu)點(diǎn)，由于其變異耐受性發(fā)生率高，除失代償?shù)幕颊呋蚨唐谥委熜枰?，已不做首選。

2.2 阿德福韋酯

使用阿德福韋酯治療乙型肝炎的優(yōu)點(diǎn)是耐藥率低，對(duì)HBeAg陽性初治患者、既往使用干擾素或拉米夫定的患者以及HBeAg陰性患者，均可有效降低HBV-DNA，對(duì)基因B型和C型乙型肝炎患者，均可有效降低HBV-DNA，耐藥位點(diǎn)與其他3種核苷（酸）類藥物不同，在其他3種藥物耐藥時(shí)仍可使用，長期使用4～5年的時(shí)間，能顯著降低cccDNA，有可能治愈乙型肝炎。缺點(diǎn)是有輕度腎毒性，有乙型肝炎腎或有腎臟功能障礙的患者應(yīng)慎用。此外，它的抗病毒作用慢，力量小，比較適合HBV-DNA水平較低的患者（HBV-DNA＜106拷貝/mL者）。

2.3 恩替卡韋

使用恩替卡韋治療乙型肝炎的優(yōu)點(diǎn)是抗病毒作用快且強(qiáng)，耐藥率低。一般情形是HBV-DNA水平越高，療效越差，單此藥無此現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)證明，對(duì)阿德福韋酯耐藥病毒株，恩替卡韋仍可能有效。缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴，大約是阿德福韋酯的1倍。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該藥大劑量使用有致癌作用，應(yīng)引起足夠的重視。

2.4 替比夫定

抗病毒作用比拉米夫定強(qiáng)，對(duì)ALT較高者，療效此藥最好，耐藥發(fā)生率作用介于拉米夫定和阿德福韋酯、恩替卡韋之間。由于其與拉米夫定的基因耐藥變異位點(diǎn)M204I相同，對(duì)拉米夫定耐藥的患者，除非測序證實(shí)耐藥點(diǎn)不同，方可改選此藥。

臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)檢測逆轉(zhuǎn)錄酶基因所在核苷（酸）類藥物耐藥突變，對(duì)制定抗HBV治療方案有重要的臨床意義。目前已知拉米夫定耐藥相關(guān)突變有YMDD（rtM204/I）、M204S、L180M、V173L、181T、Q215S等，阿德福韋酯耐藥相關(guān)突變有N236T、A181V/T、I233V、V214A、Q215S、L217R等，恩替卡韋耐藥突變有S202G/I、M250V/I/L、T184G/A/L，替比夫定耐藥突變?yōu)镸204I。

3 抗病毒治療結(jié)束時(shí)機(jī)的確定

目前，所有的抗病毒治療藥物和治療方案尚不能清除乙型肝炎病毒，治療后的所有患者幾乎都攜帶乙型肝炎病毒。就現(xiàn)今人類對(duì)乙型肝炎的認(rèn)知和檢測手段而言，各種應(yīng)答并不足以作為停藥的指標(biāo)，過早停藥有可能導(dǎo)致乙型肝炎的病毒學(xué)或生化學(xué)復(fù)發(fā)，少數(shù)病例可引起肝炎加重或肝臟失代償，導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床后果。多數(shù)專家認(rèn)為，HBeAg陽性的患者的治療終點(diǎn)是HBeAg血清轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)陰后應(yīng)繼續(xù)使用至少6個(gè)月，這其中還存在20%～30%的患者可能會(huì)復(fù)發(fā)，故仍應(yīng)定期復(fù)查。HBeAg陰性的患者，治療終點(diǎn)暫不確定，因?yàn)槠錂z測結(jié)果具有一定的欺騙性，沒有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師會(huì)過早讓患者停藥，加重了本來復(fù)發(fā)率較高的情形，因此，專家建議除少數(shù)HBsAg陰轉(zhuǎn)患者外，應(yīng)進(jìn)行無限期的治療，部分患者可在延長治療3～5年后停止治療。

醫(yī)學(xué)的發(fā)展水平限制了人類對(duì)病毒性乙型肝炎的認(rèn)知能力，對(duì)乙型肝炎快速有效的治療手段仍處于探索階段，解除人類對(duì)HBV的免疫耐受，快速有效清除HBV cccDNA這一HBV的原始復(fù)制模板，提高人類對(duì)HBV的免疫力，是人類最終戰(zhàn)勝乙型肝炎的終極目標(biāo)。

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