陳琳，錢青，張吉吉，張恩娟（第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院藥劑科，重慶市400037）

臺灣日前出現(xiàn)了在食品添加物“起云劑”中加入有害健康的增塑劑（塑化劑）的事件，受這一事件牽連的廠商接近200家，全臺可能受污染產(chǎn)品近500種，此次污染事件規(guī)模之大為歷史罕見，被稱為臺灣版的“三聚氰胺事件”。增塑劑一般用在塑料加工中增加其柔韌性，應用最多的增塑劑是鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP），在塑料里的含量可達40%～50%。動物實驗研究表明，DEHP具有廣泛的不良反應，明顯表現(xiàn)為肝臟毒性和睪丸萎縮[1，2]?！芭_灣塑化劑事件”中DEHP是通過胃腸道吸收后對人體產(chǎn)生不良影響，而醫(yī)療器材中溶出的DEHP，因為其能直接進入人體血液、器官和組織，相對于胃腸道吸收可能對患者帶來更嚴重的危害，因此，應高度重視醫(yī)療途徑中DEHP的溶出及其安全性問題。本文擬就此作一探討。

1 DEHP的理化性質(zhì)

DEHP是一種鄰苯二甲酸酯類化合物，為塑料制品添加物的一種。在美國，約有97%的DEHP被用作聚氯乙烯（PVC）塑料的增塑劑；在歐盟，所有鄰苯二甲酸酯類增塑劑的使用中，DEHP的使用占了一半。DEHP的分子式為C24H38O4，常溫常壓下是一種無色無味的液體，沸點386.9℃，熔點－55℃，相對密度0.986（水＝1），溶解度＜0.01%（水）。

2 DEHP的毒性作用

DEHP廣泛存在于環(huán)境中（土壤、水、醫(yī)療器材、包裝材料等），且具有雌激素樣作用，被稱為環(huán)境激素，影響機體正常激素的分泌，其毒性作用為慢性、累積性，在最大毒性劑量以內(nèi)，隨著量的增加，毒性作用的大小累積增加。DEHP的急性毒性輕微，標準實驗動物通過多種途徑（如經(jīng)口或經(jīng)局部注射）接受這種化合物的半數(shù)致死量范圍為14～50 g·kg－1，而靜脈注射的半數(shù)致死量很低，為200 mg·kg－1[3]。部分DEHP會在24 h內(nèi)經(jīng)由尿液或糞便排出體外，而DEHP的主要代謝產(chǎn)物鄰苯二甲酸單乙基己酯（MEHP）則會在人體組織中長期蓄積，生物蓄積時間可長達6個月。研究表明，MEHP及其次級代謝產(chǎn)物（鄰苯二甲酸（2-乙基-5-羥基己基）酯、鄰苯二甲酸（2-乙基-5-氧己基）酯、鄰苯二甲酸（2-乙基-5-羧基戊基）酯、鄰苯二甲酸（2-羧基甲基己基）酯）可使機體對其產(chǎn)生免疫應答，可能是最終的代謝毒物[4]。

DEHP的慢性毒性主要表現(xiàn)在對生殖系統(tǒng)、血液系統(tǒng)的影響以及肝臟毒性。DEHP對雄性生殖系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為睪丸毒性，可致睪丸萎縮、隱睪癥、睪酮水平降低、生殖細胞喪失、曲細精管變性、生殖道畸形等[5，6]，有報道DEHP及其代謝產(chǎn)物MEHP對子宮、卵巢也有毒性作用[7]；DEHP對血液系統(tǒng)的影響包括血紅蛋白含量下降、紅細胞壓積減小、增加血小板的黏附和聚集、成為潛在的補體激活劑等；有研究表明，一定濃度的DEHP可對動物肝臟細胞膜脂、細胞中的DNA和蛋白質(zhì)造成氧化損傷，高濃度的DEHP甚至可以造成細胞死亡，說明DEHP能通過氧化損傷途徑對大鼠肝臟細胞造成損傷[8]。目前，有關DEHP遺傳毒性的機制研究尚無定論。盡管一些研究結(jié)果表明DEHP本身就是一種誘突劑，但因其文獻報道有限，且結(jié)果不明確，故國內(nèi)、外大多數(shù)學者傾向于DEHP通過一些間接機制誘發(fā)遺傳物質(zhì)的損傷。

3 DEHP的溶出及體內(nèi)藥動學

DEHP是脂溶性的，不以共價鍵結(jié)合于PVC分子上，易從塑料中溶出，其溶出量與接觸液體的脂質(zhì)成分、接觸時間、溫度、機械振蕩條件等有關。DEHP可經(jīng)胃腸道、肺和皮膚吸收，通常以胃腸道為主要吸收途徑，DEHP進入胃腸道后，受胰腺酶和腸道內(nèi)一些酶的作用，大部分迅速由雙酯轉(zhuǎn)化為單酯（即MEHP），然后被吸收。DEHP及其代謝產(chǎn)物主要分布在血液、肝臟、腎臟、胃腸道及脂肪組織，其中在大鼠的睪丸組織中的濃度相對較高[9]。DEHP和MEHP吸收后很快分布至血液，再分布至相關組織和器官。當食物中含少量的DEHP（0.64 mg·kg－1）時，DEHP在人體內(nèi)吸收和分布期持續(xù)約4～8 h。DEHP進入體內(nèi)的第一步就是水解為單酯系列，經(jīng)口給藥后這一步主要在胃腸道進行，但在肝臟、腎臟、胰腺、肺臟、血液、睪丸中都可將其水解為MEHP，MEHP在體內(nèi)進一步代謝，生成親水的葡糖苷酸結(jié)合物排出體外，約占65%～99%。排泄途徑包括尿、糞便、呼吸和汗液，消除半衰期的估計值為12～24 h。

4 醫(yī)療途徑中人體的DEHP攝入量及耐受攝入量

目前常用的醫(yī)用塑料主要是聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、高密度聚乙烯（HDPE）、PVC，其中需要增塑劑的主要是PVC及其共聚物，約80%的增塑劑用于PVC。而醫(yī)用塑料大多是PVC，主要用于血袋、靜脈輸液袋、輸血器、輸液器、腸道和腸道外營養(yǎng)袋、腹膜透析袋、鼻飼管、體外循環(huán)管路、體外膜式氧合器和血液透析管路，患者在接觸PVC醫(yī)用塑料時，DEHP便可能溶出而產(chǎn)生危害。

在醫(yī)療途徑中與DEHP接觸的風險等級，取決于攝入量（病程種類、頻率和周期）和個體敏感性。男性胎兒、男性新生兒和青春期男性可認為是高危群體。

對DEHP攝入量的安全性評價采用患者治療過程中對DEHP的耐受攝入量（TI）進行比較分析，以確定患者攝入DEHP的安全指數(shù)。TI是指某種化合物在一定時間內(nèi)接觸而沒有出現(xiàn)不良反應的劑量。人類注射DEHP的TI估計值為0.6 mg·kg－1·d－1，當DEHP 的TI與人體攝入量的比值小于1時，表示人體攝入量超過DEHP的TI。不同醫(yī)療途徑中人體攝入DEHP的量不同，有些超過了TI值，可能對人體產(chǎn)生危害。

4.1 靜脈輸注一般溶液及需要媒介物助溶的藥物

PVC輸液袋和輸液器在臨床中使用廣泛，用其輸注生理鹽水、葡萄糖溶液、復方氯化鈉溶液時成人（體重70 kg）攝入DEHP的量為0.005 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值為120；新生兒（體重4 kg）攝入DEHP的量為0.03 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值為20，因此成人及新生兒在輸注一般溶液時攝入DEHP的量很小，幾乎沒有危害。但在輸注一些含有助溶劑的藥品如紫杉醇時，溶出進入人體的DEHP就不能忽略不計。本實驗室用PVC輸液器輸注紫杉醇注射液，3 h滴完，收集流出液，測得DEHP的溶出總量為8 037.4μg[10]。紫杉醇注射液中含有聚氧乙烯蓖麻油，其為表面活性劑，能夠溶解PVC輸液器中的DEHP。本實驗室還對注射劑中常用的5種表面活性劑對DEHP的溶出能力進行試驗[11]，結(jié)果表明吐溫-80＞吐溫-40＞吐溫-20＞聚氧乙烯蓖麻油＞卵磷脂，提示在輸注含有表面活性劑的注射劑時應選擇不含DEHP的輸液器。

4.2 全靜脈營養(yǎng)[12]

成人及新生兒全靜脈營養(yǎng)輸注不含脂質(zhì)的物質(zhì)時，攝入DEHP的量為0.03 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值為20；輸注含脂質(zhì)的物質(zhì)時，成人攝入DEHP的量為0.13 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值約為4.62，新生兒攝入量為2.5 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值約為0.24。因此，新生兒接受全靜脈營養(yǎng)含有脂質(zhì)的物質(zhì)時會增加DEHP介導的不良反應的風險。

4.3 腸道營養(yǎng)

腸道營養(yǎng)中的脂質(zhì)物質(zhì)能促進PVC袋和管道溶出較多的DEHP，成人及新生兒攝入量為0.14 mg·kg－1·d－1，而DEHP的口服TI為0.04 mg·kg－1·d－1，因此腸道營養(yǎng)時人體攝入的DEHP量約是TI值的3.5倍，應注意相關不良反應風險。

4.4 輸血、體外心肺循環(huán)

外傷、化療和鐮狀貧血、凝血障礙患者需輸血治療時，成人攝入DEHP的量分別為8.5、0.09、0.03 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值分別約為0.07、6.67、20；新生兒換血及加護病房的新生兒輸血時攝入DEHP的量分別為22.6、0.3 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值分別約為0.03、2；體外心肺循環(huán)成人及新生兒攝入DEHP的量分別為3.0、14 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值分別約為0.2、0.04。提示成人外傷患者需大量輸血、新生兒換血治療以及成人和新生兒體外心肺循環(huán)時攝入DEHP的量超過了TI值，因此這些患者可能會處在DEHP介導的不良反應的高風險中。

4.5 冠狀動脈繞道、人工心臟移植等

成人冠狀動脈繞道、心臟移植、人工心臟移植時攝入DEHP的量分別為1、0.3、2.4 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值分別約為0.6、2、0.25，提示冠狀動脈繞道及人工心臟移植時DEHP攝入量超過了TI值，應注意其引起不良反應的風險。

4.6 血液透析、腹膜透析

成人血液透析攝入DEHP的量為0.36 mg·kg－1·d－1，腹膜透析時小于0.01 mg·kg－1·d－1，均未超過TI值，不會對患者造成不良影響。

5 目前國際上對含DEHP醫(yī)療器材的規(guī)定

美國、歐盟、加拿大、日本、英國等國家目前均未禁用含DEHP的醫(yī)療器材，也未制定DEHP含量或溶出量的強制性標準。歐盟對此類產(chǎn)品的規(guī)定為，用于輸送或儲存藥品、血液或其他物質(zhì)的醫(yī)療器材如內(nèi)含致癌性、突變性、生殖毒性的鄰苯二甲酸酯類，產(chǎn)品必須進行標示，且針對兒童、懷孕或哺乳婦女等特殊群體，廠家應在使用說明書中注明殘余風險及適當警告措施；鼓勵塑料醫(yī)療器材制造商改變制造方法，更換增塑劑。目前，不含DEHP的PVC醫(yī)療器材所采用的增塑劑包括偏苯三酸三辛酯（TOTM）、乙酰三正丁酯檸檬酸（ATBC）、丁酰三正己基檸檬酸（BTHC）等。

我國對含DEHP醫(yī)療器材的管理目前只針對PVC材質(zhì)的血袋和輸液袋。規(guī)定血袋公稱容量在300～500 mL時溶出物（DEHP）不大于10 mg·100 mL－1，在150～300 mL時不大于13 mg·100 mL－1，小于150 mL時不大于14 mg·100 mL－1。2000年9月原國家藥品監(jiān)督管理局停止了PVC輸液袋的注冊，但由于經(jīng)濟水平的限制，實際臨床上PVC材質(zhì)的輸液袋仍廣泛使用。

6 結(jié)語

在日常生活中每個人都有機會接觸到DEHP，包括進食、飲水、吸入以及通過醫(yī)療途徑攝入等，其中在醫(yī)療途徑中DEHP可直接進入血液而產(chǎn)生危害，但由于DEHP的急性毒性很低，其毒性主要表現(xiàn)為慢性和累積性，因此不是每個患者只要接觸了PVC醫(yī)療器材都會發(fā)生由DEHP產(chǎn)生的危害，其與人體攝入DEHP的量和接觸人群有關。新生兒接受全靜脈營養(yǎng)、腸道營養(yǎng)、換血、體外心肺循環(huán)以及成人接受腸道營養(yǎng)、大量輸血（外傷）、體外心肺循環(huán)、冠狀動脈繞道、人工心臟移植等醫(yī)療途徑時，DEHP攝入量超過了TI值，因此這些患者可能會處在DEHP介導的不良反應的高風險中。對于男性新生兒、青春期男性以及懷孕或哺乳婦女等敏感群體采用高暴露風險的醫(yī)療途徑時，應說明使用PVC醫(yī)療器材有小部分的健康風險，但目前科學上仍然沒有定論，故應重視相關科學研究及評價。

目前，PVC醫(yī)療器材在我國使用廣泛且存在不少安全隱患，包括DEHP的危害及對藥物的吸附等[13]，但在醫(yī)療器材及藥品說明書中均未標注是否含有DEHP及其含量，監(jiān)管部門也未制定DEHP安全標準，使公眾可能處于DEHP介導的不良反應的風險中。據(jù)報道[14]，波多黎各至少有7‰～8‰的女童年齡在6～24個月就出現(xiàn)乳房發(fā)育的早熟特征，調(diào)查發(fā)現(xiàn)其所有輸液包裝均為PVC軟袋，其中的DEHP系類雌激素物質(zhì)，可能是導致該地女童過早乳房發(fā)育的原因。因此，為了降低DEHP對患者的危害，我國應從各個環(huán)節(jié)嚴格控制DEHP。建議：醫(yī)療器材生產(chǎn)廠家應研究DEHP的溶出量并在說明書中標注和警示；藥品生產(chǎn)企業(yè)應進行藥物、附加劑以及溶媒對PVC輸液器中DEHP的溶出試驗，并在說明書中注明是否可用PVC輸液器；監(jiān)管部門應制定DEHP安全標準，定期抽查，將抽檢結(jié)果及時發(fā)布。

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