肖震宇，何少忠，彭衛(wèi)衛(wèi)（江西贛州市人民醫(yī)院腫瘤科，贛州市 341000）

目前，腫瘤的治療有手術(shù)、放化療、介入等多種手段，但死亡率依然居高不下，現(xiàn)已上升為第一位。為此，許多腫瘤領(lǐng)域的專家、學(xué)者投入大量精力去研究和尋找治療腫瘤切實(shí)有效的方法。中醫(yī)藥作為我國(guó)的國(guó)粹，對(duì)于治療癌癥等疑難病癥有著悠久的歷史，特別是植物來(lái)源的藥物及其衍生物，如長(zhǎng)春新堿、羥基喜樹(shù)堿、紫杉醇、多西紫杉醇等已廣泛應(yīng)用并作為一線用藥。世界腫瘤領(lǐng)域的藥物學(xué)家和臨床專家們開(kāi)始密切關(guān)注我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥的發(fā)展，其中抗癌中藥靶向給藥系統(tǒng)和中藥靶向治療的研究受到了極大關(guān)注。本文就近年來(lái)中藥制劑和中藥活性成分靶向治療腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究作一綜述。

1 中藥靶向制劑為靶向治療的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)

抗癌中藥靶向制劑的研究具有極大的創(chuàng)新性，大大改革了傳統(tǒng)的中藥制劑工藝和劑型。與此同時(shí)，中藥與化療、生物靶向制劑聯(lián)合應(yīng)用，更進(jìn)一步加大了化療藥物、生物靶向藥物在靶器官的藥物濃度，使其靶向性更強(qiáng)，同時(shí)也起到了增敏增效的作用。梁軍等[1]制備了單克隆抗體3A5-復(fù)方中藥安迪無(wú)菌粉末偶聯(lián)物（3A5-Andi），經(jīng)小鼠抗腫瘤實(shí)驗(yàn)表明，其具有一定的腫瘤導(dǎo)向治療作用。張愛(ài)國(guó)等[2]采用溶劑揮發(fā)法制備去甲斑蝥素（NC）靶向性微球，并進(jìn)行了小鼠體內(nèi)分布試驗(yàn)。結(jié)果顯示，小鼠肺內(nèi)藥物濃度明顯高于其它組織臟器，NC的肺內(nèi)相對(duì)分布由8.10%提高到32.51%，其半衰期也延長(zhǎng)了4倍，等等。盡管上述研究成果取得了突破性進(jìn)展，但由于抗癌中藥成分復(fù)雜，中藥靶向制劑的原料藥現(xiàn)多采用從中藥中提取的單體或總成分，其藥物活性成分或有效成分難以精準(zhǔn)確定，存在著制定中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)難度較大以及制劑學(xué)、體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)不易研究等問(wèn)題。但隨著生物藥劑學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、體內(nèi)藥效學(xué)研究和制藥工藝技術(shù)的不斷提高，中藥靶向制劑必將在未來(lái)腫瘤治療上發(fā)揮出巨大作用。

2 中藥靶向治療腫瘤的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

中藥靶向治療腫瘤是近年來(lái)興起的臨床腫瘤治療新方法，目前已受到腫瘤領(lǐng)域?qū)＜覀兊拿芮嘘P(guān)注。特別是三氧化二砷（As2O3）制劑的研發(fā)與臨床應(yīng)用，翻開(kāi)了中藥抗腫瘤靶向治療領(lǐng)域發(fā)展的新篇章。中藥的靶向作用按照作用機(jī)制和靶點(diǎn)不同可以分為：抑制腫瘤新血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等。

2.1 抑制腫瘤新血管生成藥物

抑制腫瘤血管生成是控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要途徑之一。以抑制腫瘤新血管生成的相關(guān)因子為靶點(diǎn)的新血管生成抑制劑研究已成為當(dāng)前基礎(chǔ)和臨床研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，大量的臨床和基礎(chǔ)試驗(yàn)研究顯示，許多中藥及其有效成分、復(fù)方制劑都具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移和抗血管生成的作用。

2.1.1 人參皂苷-Rg3人參皂苷-Rg3是存在于人參中的四環(huán)三萜皂苷。Shinkai K等[3]將多種腫瘤細(xì)胞（小鼠腹水肝癌細(xì)胞MM-1、人小細(xì)胞肺癌OC-10和人胰腺癌細(xì)胞PSN-1等）接種在單層腸系膜細(xì)胞上，發(fā)現(xiàn)人參皂苷20（R）-Rg3異構(gòu)體能不同程度地抑制這些腫瘤細(xì)胞對(duì)單層膜的浸潤(rùn)作用，尤其是對(duì)MM-1細(xì)胞浸潤(rùn)作用的抑制率可達(dá)98.8%，并呈劑量相關(guān)性。王兵等[4]將不同濃度的人參皂苷-Rg3液加入到胃癌細(xì)胞條件培養(yǎng)液下血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）培養(yǎng)板中24 h后觀察到，Rg3濃度為0.125～0.5 mmol·mL-1時(shí)，對(duì)胃癌MKN-45細(xì)胞條件培養(yǎng)液誘導(dǎo)的VEC增殖有誘導(dǎo)調(diào)亡作用（P＜0.01），抑制率為13.10%～77.38%。高勇等[5]采用雞胚絨毛尿囊膜（CAM）方法和Lewis肺癌模型開(kāi)展了人參皂苷-Rg3影響腫瘤新生血管的生成和對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人參皂苷-Rg3在明顯抑制Lewis肺癌瘤體生長(zhǎng)的同時(shí)，對(duì)腫瘤誘導(dǎo)新生血管的形成同樣有明顯的抑制作用。

2.1.2 參麥注射液 尹麗慧等[6]采用MTT法檢測(cè)參麥注射液對(duì)牛血清促進(jìn)的牛內(nèi)皮細(xì)胞、人肝癌細(xì)胞SMMC-772增殖的影響；用瓊脂糖刮除法檢測(cè)參麥注射液對(duì)牛血清促進(jìn)細(xì)胞遷移的影響；利用CAM模型觀察參麥注射液對(duì)CAM血管生成的影響。結(jié)果顯示，參麥注射液能明顯抑制牛內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，并可抑制CAM的血管生成。180 μL·mL-1的參麥注射液對(duì)SMMC-7721的抑制率只有31%，而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的抑制率可高達(dá)82%。由此可見(jiàn)，參麥注射液對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有選擇性抑制作用，是一種特異性內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。

2.1.3 鱉甲與蟾蜍 陳達(dá)理等[7]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鱉甲煎丸可以顯著降低荷瘤小鼠腫瘤的微血管計(jì)數(shù)，這說(shuō)明鱉甲煎丸可通過(guò)抑制荷瘤小鼠腫瘤的血管生成來(lái)達(dá)到抑瘤作用。Lee DY[8]用原代培養(yǎng)的牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞在溶膠原蛋白三維培養(yǎng)基中生成的毛細(xì)血管樣網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)為模型，觀察蟾蜍靈對(duì)血管生成的影響。結(jié)果，小劑量蟾蜍靈即可顯著抑制毛細(xì)血管生成，VEC阻滯與G2/M期，細(xì)胞增殖受到抑制。

2.1.4 其他 目前，已經(jīng)研究并報(bào)道的具有抑制腫瘤新血管生成的中藥和有效成分及其制劑有：康萊特注射液、川芎嗪注射液、固本消瘤膠囊、髓清丸、復(fù)方血瘤散、半枝蓮、鯊魚(yú)軟骨、莪術(shù)、郁金、海參、白及、白藜蘆醇、半邊旗二萜類、蟾蜍靈、姜黃素、青蒿琥酯、雷公藤紅素、昆布硫酸多糖、熊果酸、苦參堿、槲皮素、云芝多糖、綠茶提取物茶多酚等。

2.2 抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡藥物

人體正常細(xì)胞的內(nèi)外環(huán)境在受到物理或化學(xué)等因素影響后，細(xì)胞微環(huán)境發(fā)生了改變，最終會(huì)造成人體局部組織細(xì)胞惡性增殖，凋亡減少，最終形成腫瘤，而細(xì)胞的增殖是受到細(xì)胞分裂周期監(jiān)控點(diǎn)和各種酶類或蛋白來(lái)調(diào)節(jié)的。因此，影響腫瘤細(xì)胞增殖的各種酶類、受體或各類細(xì)胞因子、受體成為了腫瘤靶向治療藥物的靶點(diǎn)。目前研究涉及到的因子主要有：表皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及受體、黏著斑激酶（FAK）、凋亡抑制蛋白（IAP）如 Survivin、內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）、腫瘤生長(zhǎng)因子（TGF-β）、凋亡執(zhí)行因子Caspase、Fas、Bax、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、Her-2、NF-κB等。

2.2.1 三氧化二砷（AS2O3）制劑 Bazarbachi A等[9]研究報(bào)道，As2O3和IFN-α具有明顯的協(xié)同效應(yīng)，可抑制HTLV-1轉(zhuǎn)化的APL細(xì)胞的生長(zhǎng)，導(dǎo)致細(xì)胞G1期停滯，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。最新的基因芯片檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合作用能夠降低HTLV-1、Tax蛋白的表達(dá)和逆轉(zhuǎn)Tax誘導(dǎo)的NF-κB的持續(xù)激活。王曉春等[10]選用結(jié)腸癌SW620細(xì)胞系，運(yùn)用FCM檢測(cè)As2O3對(duì)結(jié)腸癌的抑制和誘導(dǎo)凋亡作用；用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）方法檢測(cè)MRP-mRNA的表達(dá)。結(jié)果，As2O3能下調(diào)MRP-mRNA表達(dá)，對(duì)結(jié)腸癌SW620細(xì)胞具有抑制生長(zhǎng)作用以及增加凋亡誘導(dǎo)率，不同濃度的As2O3均可誘導(dǎo)其凋亡。唐印華等[11]利用皮下種植肝癌小鼠模型，觀察小鼠在超聲引導(dǎo)下瘤體內(nèi)注射As2O3溶液（2.5 mg·kg-1）后腫瘤體積變化與抑瘤率。結(jié)果，As2O3能縮小腫瘤體積、增加抑瘤率，并能降低VEGF和COX-2的表達(dá)。劉連新等[12]在探討As2O3對(duì)肝癌細(xì)胞系BEL-7402的影響及其作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，As2O3可以明顯增加肝癌細(xì)胞系半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）蛋白活性，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，凋亡的可能機(jī)制是通過(guò)Caspase-3起作用。徐丹等[13]在探討As2O3和順鉑（DDP）對(duì)人大腸癌細(xì)胞株CCL-187端粒酶活性及細(xì)胞凋亡的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，1.0μmol·L-1As2O3對(duì)人大腸癌CCL-187細(xì)胞有促進(jìn)分化的作用，0.2μmol·L-1DDP和合用組有誘導(dǎo)凋亡的作用。其機(jī)制可能是下調(diào)細(xì)胞端粒酶hTERT-mRNA的基因表達(dá)，從而抑制端粒酶的活性。胡云等[14]在卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780中研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)As2O3處理后，Bax表達(dá)增強(qiáng)，Bcl-2表達(dá)下調(diào)，使Bcl-2/Bax比值減少。結(jié)果表明，調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax二者相對(duì)含量的變化是As2O3誘導(dǎo)A2780細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制之一。張俊文等[15]運(yùn)用MTT法觀察As2O3對(duì)人胃癌細(xì)胞系SGC-7901細(xì)胞黏附能力的影響，免疫細(xì)胞化學(xué)法觀察As2O3對(duì)SGC-7901細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的影響等。結(jié)果，As2O3能降低細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的表達(dá)，表明As2O3能有效抑制胃癌侵襲轉(zhuǎn)移和血管形成。

2.2.2 華蟾素注射液 盛秀勝等[16]報(bào)道，華蟾素作用K562細(xì)胞后，K562細(xì)胞Caspase-3表達(dá)增高并發(fā)生凋亡，且呈量效關(guān)系。由此推測(cè)，華蟾素有可能是通過(guò)影響Caspase-3的表達(dá)而誘導(dǎo)白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡。韓仲等[17]通過(guò)SP免疫組化技術(shù)對(duì)喉癌Hep-2細(xì)胞檢測(cè)p53、c-myc和Bcl-2基因蛋白的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，華蟾素能使抑癌基因p53蛋白表達(dá)增加，c-myc和Bcl-2表達(dá)明顯下降。

2.2.3 去甲斑蝥素制劑 安巍巍等[18]研究表明，去甲斑蝥素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與半胱氨酸天冬氨酸酶家族和Bcl-2家族的激活、絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和線粒體途徑的參與有關(guān)。

2.2.4 其他 已經(jīng)研究并報(bào)道的具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的中藥制劑以及有效成分有：鴉膽子油乳、欖香烯乳、莪術(shù)油、益氣解毒片、肺巖寧肺、肺一丸、苦參堿、葫蘆素、秋水仙堿以及白花蛇舌草、白及、人參、斑蝥、蟾酥、紅豆杉、刺五加、黃芪等提取物。

3 中藥靶向治療腫瘤的臨床研究

中藥靶向治療腫瘤的臨床研究目前還處于起步階段。目前臨床應(yīng)用的中藥制劑大多是復(fù)合藥物或復(fù)合成分，藥物體內(nèi)代謝、藥效學(xué)以及制劑研究困難，質(zhì)量難以控制，由此造成中藥制劑的腫瘤靶向治療作用很難評(píng)價(jià)。筆者建議，中藥制劑應(yīng)納入聯(lián)合治療方案中，發(fā)揮其腫瘤靶向治療的協(xié)同作用，同時(shí)可以降低靶向、化療藥物的毒副反應(yīng)。

3.1 As2O3注射液

林英城等[19]針對(duì)鼻咽癌開(kāi)展了放療與As2O3注射液聯(lián)合治療方案的臨床研究。結(jié)果顯示，放射治療20 Gy后，全組鼻咽原發(fā)腫瘤組織Ang-1和Ang-2蛋白表達(dá)明顯下調(diào)，但僅As2O3增敏組Ang-1和Ang-2下調(diào)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此推斷，As2O3通過(guò)干擾腫瘤Ang-1和Ang-2表達(dá)的失衡，從而達(dá)到干擾腫瘤性血管的有效生成，抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

3.2 康萊特注射液（KLT）

王越華等[20]對(duì)46例未能完全切除腫瘤的晚期結(jié)、直腸癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組，對(duì)照組：化療用OFL方案；治療組：在同對(duì)照組的化療基礎(chǔ)上，加用KLT。結(jié)果顯示：對(duì)照組化療后血漿TNF-α和 IL-lβ含量與治療組比較，明顯升高（P＜0.05），治療結(jié)束后與治療組比較，升高愈加明顯（P＜0.01）。

4 總結(jié)

上世紀(jì)末至本世紀(jì)初，腫瘤分子靶向治療領(lǐng)域發(fā)展較快，已成為腫瘤臨床繼手術(shù)、放化療后的另一個(gè)亮點(diǎn)。近年來(lái)，抗腫瘤藥物市場(chǎng)誕生了許多新的腫瘤靶向治療藥物，如格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼）、易瑞沙（吉非替尼）、恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素）等。不可回避的現(xiàn)實(shí)是，目前分子靶向藥物治療效果與人們的期待尚有距離，原因之一是多數(shù)實(shí)體腫瘤的發(fā)生與生長(zhǎng)都是受多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的調(diào)控。阻斷一個(gè)受體就認(rèn)為能阻斷任何信息傳導(dǎo)是不現(xiàn)實(shí)的。因此，近期藥物研發(fā)熱點(diǎn)由單一作用靶點(diǎn)藥物向多靶點(diǎn)作用藥物轉(zhuǎn)換。中藥具有多組分、多靶點(diǎn)、副作用小、抑制腫瘤新血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)其調(diào)亡、降低放化療毒副反應(yīng)、提高機(jī)體免疫力和生活質(zhì)量等諸多優(yōu)點(diǎn)，未來(lái)必將在腫瘤臨床治療領(lǐng)域發(fā)揮不可替代的作用。

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