蒙延海綜述，常謙審校

升主動脈瘤(ascending thoracic aortic aneurysm，TAA)是一種具有潛在致命性的大血管疾病，其危害性在于常繼發(fā)主動脈瘤的破裂、主動脈夾層的發(fā)生及嚴(yán)重的主動脈瓣關(guān)閉不全［1］。升主動脈瘤的病因和發(fā)病機(jī)理相當(dāng)復(fù)雜，目前多數(shù)結(jié)論來自于腹主動脈瘤的研究，但是二者在胚胎學(xué)起源、血流動力學(xué)變化及風(fēng)險因子等方面明顯不同［2］。近幾年來有關(guān)升主動脈瘤的病因和分子學(xué)機(jī)制的研究較多，目前認(rèn)為主動脈壁細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的變化參與了升主動脈瘤的發(fā)病，影響ECM合成和降解的信號調(diào)節(jié)在升主動脈瘤中的作用也得到了進(jìn)一步的研究。

1 升主動脈的主要特點及升主動脈瘤的分型

升主動脈是緊接左心室具有復(fù)雜功能的管道。動脈壁由兩個彈力板層分為三層結(jié)構(gòu):內(nèi)膜、中膜、外膜。主動脈壁基本的結(jié)構(gòu)和功能單位是層單元，由血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，vSMCs)和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成。研究表明升主動脈中層單元的數(shù)目遠(yuǎn)高于腹主動脈(55～60 U vs 28～32 U)［2］。細(xì)胞外基質(zhì)包括彈力纖維、膠原纖維、微纖維和蛋白聚糖等。其中膠原纖維和彈力纖維是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，分別占主動脈干重的20%和41%［3］。在主動脈壁的正常生理過程中細(xì)胞外基質(zhì)起了重要的作用，其各種成分的含量變化或功能障礙可以促進(jìn)升主動脈瘤的發(fā)生發(fā)展。

升主動脈瘤可分為兩大類［4］，一類是與基因突變無明顯關(guān)聯(lián)的散發(fā)升主動脈瘤(sporadic TAA)，包括退行性變性、炎癥性、自身免疫性、感染性、損傷性主動脈瘤，大多數(shù)以炎癥和免疫細(xì)胞的侵入為特征，合并有細(xì)胞外基質(zhì)的降解或彈力蛋白的崩解，其確切的分子學(xué)機(jī)制尚不清楚，好發(fā)于老年人。另一類是與基因突變相關(guān)的升主動脈瘤，這一類又分為基因突變導(dǎo)致一系列異常綜合征的升主動脈瘤(syndromic TAA)及與基因突變相關(guān)但并非綜合征的家族性升主動脈瘤(familial TAA)兩類，前者包括馬凡綜合征(原纖維蛋白-1減少)，Loeys-Dietz［轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β受體1和受體2突變］綜合征和艾—當(dāng)綜合征(編碼Ⅲ型膠原的COL3A1基因突變)等，后者常以升主動脈瘤為單一臨床表現(xiàn)，但是有遺傳的家族史，多為常染色體顯性遺傳。目前已經(jīng)鑒別且被詳細(xì)描述的家族性升主動脈瘤的基因突變包括TGF-β受體，ACTA2(編碼平滑肌細(xì)胞α2肌動蛋白的基因)和MYH11(編碼平滑肌細(xì)胞內(nèi)一種特異性收縮蛋白β-MHC 的基因)［4］，好發(fā)于年輕人。

2 有關(guān)升主動脈瘤中細(xì)胞外基質(zhì)主要成分的研究

2.1 膠原蛋白和彈力蛋白

Ⅰ型和Ⅲ型膠原是主動脈壁膠原纖維的主要成分，主要分布在中膜和外膜，提供抗張強(qiáng)度和硬度。除了具有的機(jī)械強(qiáng)度之外，膠原蛋白還具有其獨特的功能特性，包括激活細(xì)胞間信號途徑，通過整合素α1與細(xì)胞表面的受體結(jié)合影響細(xì)胞的粘著和增殖［5］。因此，膠原的突變可以直接改變主動脈壁的結(jié)構(gòu)和功能，從而導(dǎo)致了升主動脈瘤的形成。比如編碼Ⅲ型膠原的COL3A1基因突變與艾—當(dāng)綜合征所致升主動脈瘤明顯相關(guān)。彈力蛋白也是主動脈細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，由中層平滑肌細(xì)胞合成，占胸主動脈壁干重的40%以上，是胸主動脈具有順應(yīng)性和回彈力的主要因素。彈力蛋白可通過整合素受體和彈力蛋白結(jié)合蛋白與平滑肌細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞支架肌動蛋白的組成及限制細(xì)胞的增殖和遷移等［6］。彈力蛋白的斷裂和碎解在升主動脈瘤組織里普遍存在，其異?？蓪?dǎo)致平滑肌細(xì)胞不可控的纖維增殖狀態(tài)，擾亂主動脈壁的正常代謝，從而引起升主動脈瘤的發(fā)生［7］。

2.2 原纖維蛋白

除了膠原蛋白和彈力蛋白，主動脈壁中的第三大成分是微纖維，具有獨特的結(jié)構(gòu)和信號傳導(dǎo)功能。其中原纖維蛋白(fibrillin)和纖蛋白(fibulin，一種糖蛋白)是微纖維的兩個主要組成成分。原纖維蛋白是與細(xì)胞外基質(zhì)各成分如膠原、彈力蛋白等相互作用的細(xì)胞外微纖維，原纖維蛋白-1是輔助主動脈壁機(jī)械強(qiáng)度的主要成分，在彈力纖維周圍形成網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)。它能隔絕和調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)中生長因子及其他原纖維蛋白的作用，如TGF-β和骨形成蛋白(BMP，TGF-β通路中的信號分子)，也能通過整合素受體直接激活信號通路［4］。原纖維蛋白-1突變與馬凡綜合征致升主動脈瘤的發(fā)生密切相關(guān)。而原纖維蛋白-2主要參與了胚胎發(fā)育期主動脈壁的形態(tài)發(fā)生，在以后主動脈壁穩(wěn)態(tài)的代謝過程中的作用并不突出［8］。

2.3 纖蛋白

纖蛋白是一類能調(diào)節(jié)主動脈壁內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的代謝調(diào)節(jié)因子家族，目前已發(fā)現(xiàn)有七個成員分子(纖蛋白-1～7)［9］。其中纖蛋白-5是細(xì)胞外基質(zhì)中彈力蛋白的支架并且通過連接彈力蛋白和平滑肌細(xì)胞從而在彈力蛋白層的形成中具有重要的作用。缺乏纖蛋白-5的小鼠表現(xiàn)出明顯的彈力蛋白病理，包括主動脈迂曲、皮膚松弛及肺氣腫［9］。纖蛋白-4通過調(diào)節(jié)TGF-β1通路的活動參與了主動脈壁結(jié)構(gòu)的完整性。低表達(dá)纖蛋白-4的小鼠表現(xiàn)出由于不規(guī)則的彈力蛋白沉積導(dǎo)致的升主動脈擴(kuò)張、變硬和迂曲，研究發(fā)現(xiàn)這些變化與TGF-β1表達(dá)增加和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達(dá)上調(diào)有關(guān)［10］。目前對纖蛋白在升主動脈瘤中的認(rèn)識并不深入，有關(guān)纖蛋白的調(diào)節(jié)作用需要進(jìn)一步的研究。

3 升主動脈瘤發(fā)病中相關(guān)信號調(diào)節(jié):包括機(jī)械信號和生化信號

3.1 機(jī)械信號的調(diào)節(jié)

每一個心動周期中升主動脈壁都要遭受各種機(jī)械應(yīng)力的作用包括血流引起的放射狀勞損和切應(yīng)力，這些力學(xué)信號對主動脈壁中各種細(xì)胞的排列、遷移、增殖和合成具有直接的作用。體外研究表明平滑肌細(xì)胞對于牽拉力的反應(yīng)是改變增殖速率和增加膠原合成［11］。Della等［12］在研究主動脈瓣二瓣化(BAV)相關(guān)升主動脈瘤時認(rèn)為機(jī)械應(yīng)力對主動脈的作用可能是導(dǎo)致了局部平滑肌細(xì)胞的凋亡。并且與升主動脈其他的部位相比，其弧度最大的位置(受到的切應(yīng)力最大)平滑肌細(xì)胞的凋亡最為顯著。這些研究表明局部的應(yīng)力和激活的應(yīng)力傳導(dǎo)通路在介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用時具有重要的作用。

根據(jù)拉普拉斯定律(P=2T/r，P代表回縮力，T代表表面張力，r代表半徑?；乜s力與表面張力成正比，與半徑成反比)，透壁壓力的增加可以增加主動脈的徑向直徑。在臨床中這些變化主要表現(xiàn)為主動脈瘤直徑的增加及平滑肌細(xì)胞的凋亡和重排。切應(yīng)力即單位面積上的摩擦力是主動脈壁最主要的機(jī)械刺激，與血液粘滯度和血流速度成正比，與主動脈半徑的3次方成反比。當(dāng)高應(yīng)力的升主動脈擴(kuò)張時，會發(fā)生由內(nèi)皮細(xì)胞至內(nèi)皮下平滑肌細(xì)胞旁分泌信號的變化，最終導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖、收縮及合成等改變［4］。

3.2 生化信號的調(diào)節(jié)

由于升主動脈瘤的病因及病理不一，所以關(guān)于升主動脈瘤中生化因子及細(xì)胞信號通路的研究較復(fù)雜且互相交織或獨立存在。目前的研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1在馬凡綜合征所致升主動脈瘤中起著關(guān)鍵的作用［13］。炎癥和氧化應(yīng)激在散發(fā)升主動脈瘤中的作用及與TGF-β1、金屬蛋白酶(MMP)之間相互作用可能的通路也正在研究中［4］。

TGF-β1:屬于一類細(xì)胞因子大家族，對于心臟和血管的形態(tài)發(fā)生及維持血管壁細(xì)胞外基質(zhì)的代謝穩(wěn)定具有重要的作用。TGF-β1是升主動脈瘤發(fā)病機(jī)理中關(guān)鍵的作用因子，長期以來TGF-β1被認(rèn)為能通過刺激膠原和彈力蛋白合成促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的生成，但是最近的研究表明:TGF-β1通過在基質(zhì)中合成纖溶酶原激活物和釋放MMP-2，9導(dǎo)致了細(xì)胞外基質(zhì)的降解［4］。

最近的研究觀察到馬凡綜合征致升主動脈瘤中TGF-β1活性和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的增強(qiáng)［13］，表明TGF-β1通路在基因突變所致升主動脈瘤中的關(guān)鍵作用。原纖維蛋白-1的減少或突變能促進(jìn)TGF-β1的釋放并增加它的活性，后者通過順序激活平滑肌細(xì)胞內(nèi)Smad蛋白(胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄信號分子)和有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MARK)通路發(fā)揮作用。另有研究發(fā)現(xiàn)一種細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白Emilin 1通過與TGF-β1前肽結(jié)合并阻止其在細(xì)胞外的成熟抑制了TGF-β1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［4］。Emilin 1敲除的小鼠表現(xiàn)為高血壓和主動脈壁細(xì)胞形態(tài)和彈力蛋白的改變［14］。有關(guān)這種細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白在升主動脈瘤中具體的作用及信號通路正在研究中。

金屬蛋白酶/金屬蛋白酶抑制劑(MMP/TIMP):是一類能降解細(xì)胞外基質(zhì)、重塑細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的鋅指酶類。MMP可由平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和炎癥細(xì)胞(單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)產(chǎn)生和釋放［15］。MMP降解細(xì)胞外基質(zhì)主要是通過對細(xì)胞外基質(zhì)中各種成分的蛋白水解作用，TIMP作為內(nèi)源性抑制劑可以直接與之結(jié)合并使之失活。MMP表達(dá)和活動的調(diào)節(jié)主要在轉(zhuǎn)錄水平上，MAPK和NFκB(調(diào)控免疫和炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄蛋白)信號通路的分子能夠調(diào)節(jié)MMP的轉(zhuǎn)錄［15］。

MMP的降解是升主動脈瘤的特點之一，多項研究均表明在家族性或散發(fā)升主動脈瘤的標(biāo)本中都有MMP的過表達(dá)，而正常主動脈壁中MMP表達(dá)很少［16，17］。這些研究也表明在不同病因主動脈瘤中其MMP的表達(dá)是不一致的。由于各個研究缺乏均一性，比如主動脈標(biāo)本獲取的位置、局部區(qū)域MMP表達(dá)的差異及獲取標(biāo)本時瘤徑的大小等變異，要想準(zhǔn)確描述疾病特異性的變化是很困難的。但是一些重要因素的差異還是很明顯的，比如BAV相關(guān)升主動脈瘤就以主動脈壁中MMP-2的表達(dá)增加為特征。Ikonomidis等［16］完成的一項有關(guān)升主動脈瘤中蛋白酶表達(dá)的研究表明MMP-14在BAV相關(guān)升主動脈瘤中的表達(dá)是增加的。最近的一項關(guān)于馬凡綜合征小鼠模型的研究則表明小鼠中MMP-2和MMP-9表達(dá)增加及時間依賴性的MMP-2/TIMP-2比值增加。

有關(guān)升主動脈瘤標(biāo)本的基因芯片研究發(fā)現(xiàn)在病變組標(biāo)本中金屬硫蛋白的表達(dá)下調(diào)，培養(yǎng)病變組主動脈平滑肌細(xì)胞檢測到金屬硫蛋白的合成減少。金屬硫蛋白的確切作用并沒有完全清楚，但是它被認(rèn)為可以影響主動脈壁中MMP的表達(dá)，這可能是調(diào)節(jié)MMP活動的重要機(jī)制。

4 結(jié)語

綜上所述，升主動脈瘤是一種既與先天性基因突變有關(guān)又與各種環(huán)境改變相關(guān)的多病因性疾病，其確切的分子機(jī)制尚不清楚。細(xì)胞外基質(zhì)作為主動脈壁的主要成分在升主動脈瘤的發(fā)病中起到了重要的作用，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)各成分含量或功能改變的通路和分子都可能參與升主動脈瘤的發(fā)生。研究升主動脈瘤的分子機(jī)制將為臨床預(yù)防和延緩升主動脈瘤的發(fā)生發(fā)展起到重要的指導(dǎo)作用。

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