李浪

藥物洗脫支架(DES)的應(yīng)用開創(chuàng)了冠心病治療一個(gè)新的時(shí)代。盡管DES顯著降低了再狹窄及心臟事件(MACE)的發(fā)生率，改善了患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，但是DES并非完美，其再狹窄仍具有一定發(fā)生率，并且一旦發(fā)生，由于其機(jī)制更多樣，更復(fù)雜，因而較金屬裸支架(BMS)再狹窄更難處理?？胺QDES時(shí)代繼晚期血栓之后另一棘手問題。

1 藥物洗脫支架再狹窄的主要機(jī)制

DES再狹窄的機(jī)制主要包括以下方面［1］:①生物學(xué)因素:DES的藥物不能有效地抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖。目前DES藥物主要包括雷帕霉素類以及紫杉醇類兩種。兩者機(jī)制不同，前者主要抑制細(xì)胞增殖周期，而后者則促進(jìn)細(xì)胞凋亡和死亡。藥物機(jī)制根本的不同，可能較大程度地影響DES的有效性及安全性。尤其在某些患者，可能出現(xiàn)所謂的“藥物抵抗”現(xiàn)象，即藥物不能有效地抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和再狹窄的發(fā)生。除此之外，作為DES藥物載體的poliymer對血管局部的致炎性反應(yīng)除了可能導(dǎo)致DES晚期血栓發(fā)生外，也可能參與誘導(dǎo)DES局部血管平滑肌細(xì)胞的分化與增殖。②機(jī)械因素:DES的工藝也對置入術(shù)后再狹窄的發(fā)生產(chǎn)生影響。如DES藥物附著不均一、DES高壓釋放時(shí)poliymer剝脫等因素顯然會(huì)影響血管局部藥物的滲透。隨著DES的廣泛應(yīng)用與隨訪時(shí)間的延長，發(fā)現(xiàn)DES斷裂成為DES再狹窄新的原因，并且DES斷裂不少發(fā)生在術(shù)后6～12個(gè)月后，即再狹窄發(fā)生的時(shí)間窗口外，但再狹窄仍然發(fā)生，這的確是個(gè)有趣的現(xiàn)象。是否DES斷裂致再狹窄存在不同的特殊機(jī)制，相信先進(jìn)影像學(xué)技術(shù)光學(xué)相干斷層成像(OCT)與血管內(nèi)超聲(IVUS)研究可能為我們揭開謎底。③技術(shù)因素:BMS時(shí)代導(dǎo)致再狹窄的技術(shù)因素仍然是DES時(shí)代再狹窄的主要原因之一。如DES未能充分膨脹釋放、DES選擇偏小、未能完全覆蓋病變?nèi)桃约爸Ъ苎芄?jié)段病變進(jìn)展、支架串聯(lián)置入時(shí)未能重疊，留下間隙等。

2 藥物洗脫支架再狹窄的影像學(xué)特征及其對臨床預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

DES再狹窄的影像學(xué)特征多數(shù)表現(xiàn)為局限性狹窄(Cypher，71.3% ～ 76.3%，Taxus，51.3% ～ 51.7%)［2］，少數(shù)表現(xiàn)為彌漫性狹窄(Cypher，8.2% ～16.7%，Taxus，26.2% ～33.7%)，極少數(shù)表現(xiàn)為完全閉塞(Cypher，10.3% ～ 11.3%，Taxus，5.0% ～ 21.5%)。有趣的是，Taxus的再狹窄有其特殊之處，即Taxus一旦發(fā)生再狹窄，相比Cyper，更多地表現(xiàn)為彌漫性狹窄和完全閉塞。研究表明，彌漫性再狹窄患者的靶病變再次血運(yùn)重建(TLR)較局限性再狹窄患者顯著增高［3］。因此，此類再狹窄的處理更棘手，患者遠(yuǎn)期預(yù)后也相對不良。

DES的影像學(xué)特征從另一角度提供了DES再狹窄發(fā)生機(jī)制的重要信息。局限性狹窄多為生物學(xué)因素、機(jī)械因素、技術(shù)因素或兼而有之;而彌漫性狹窄或完全閉塞可能更多為生物學(xué)因素參與。深入理解DES不同影像學(xué)表現(xiàn)及其可能機(jī)制顯然對選擇不同的治療方法能提供重要依據(jù)。

DES再狹窄影像學(xué)表現(xiàn)為彌漫性狹窄的臨床預(yù)后較局限性狹窄患者顯著不良，主要表現(xiàn)為TLR以及再次冠脈介入治療(PCI)后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率顯著增高［3］。因此再次DES置入處理DES彌漫性再狹窄的治療結(jié)果仍難稱滿意，此類再狹窄治療應(yīng)慎重評(píng)估，CABG應(yīng)作為重要選擇。

3 藥物洗脫支架再狹窄的主要治療方法

3.1 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)還是再次置入DES?

許多研究表明，無論從MACE、靶血管再次血運(yùn)重建(TVR)還是再狹窄的研究終點(diǎn)看，再次普通球囊、高壓球囊或切割球囊治療DES再狹窄的療效均不如再次DES置入，尤其對表現(xiàn)為彌漫性再狹窄的患者［4］。但韓國一項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺宰匝芯俊狵ISS研究［5］提示，如表現(xiàn)為局限性再狹窄的患者，支架內(nèi)PTCA與再次DES置入比較，MACE與TVR無顯著差別。這可能為我們臨床中處理此類再狹窄提供依據(jù)，尤其在小血管、彌漫病變及分叉病變尤其分支再狹窄等不宜或難以再次置入DES的復(fù)雜病變中，以及再次DES置入帶來血栓風(fēng)險(xiǎn)增高的情況下。因此，針對患者不同DES再狹窄的影像學(xué)特征，選擇不同治療方法是我們需要認(rèn)真思考的問題。

3.2 再次置入DES:選擇同種還是不同DES?

這是我們關(guān)注的又一焦點(diǎn)問題。因?yàn)閺睦碚撋险f，DES再狹窄可能是該藥物不能奏效，因此選擇不同種DES符合邏輯，這也曾是我們處理此類問題的方法。但是不要忘記DES再狹窄機(jī)制的復(fù)雜性，生物學(xué)因素可能僅為其一。當(dāng)然更重要的是臨床研究為我們提供的答案。絕大多數(shù)研究均證實(shí)，選擇同種與不同種DES再次置入的療效包括MACE、TLR、再狹窄發(fā)生率等沒有顯著差異［6，7］，因此無需刻意選擇不同種的DES再次置入。這顯然也方便了我們的臨床實(shí)踐，因?yàn)槟壳拔覀儜?yīng)用的絕大多數(shù)DES均為雷帕霉素類DES。

3.3 左主干藥物洗脫支架再狹窄:PCI還是CABG?

左主干DES再狹窄的處理十分棘手，MACE發(fā)生率高且治療方法仍有待明確，因此對發(fā)生左主干特殊部位的DES再狹窄確實(shí)需要慎重對待再次DES置入的治療方法。因?yàn)椴粌H左主干DES再狹窄MACE發(fā)生率高、左主干分叉病變尤其是雙支架術(shù)式中分叉支架再狹窄后再次PCI存在較大的技術(shù)難度，更重要的是再次DES置入帶來的多支架血栓風(fēng)險(xiǎn)增高的致命性安全問題，并且我們?nèi)鄙僭俅蜠ES置入療效評(píng)價(jià)的證據(jù)。僅有的研究盡管存在較大局限性，但已經(jīng)足以提醒我們采用CABG可能是目前處理左主干DES再狹窄相比再次DES置入以及保守藥物治療更為理想的治療方法，因?yàn)樵俅?DES置入的 MACE仍相當(dāng)高［8］。顯然，我們需要更多的RCT研究提供更充分的證據(jù)和探索新的治療手段，比如藥物洗脫球囊(DEB)在這個(gè)特殊部位DES再狹窄的遠(yuǎn)期療效如何，這將是未來DES再狹窄研究領(lǐng)域一個(gè)熱點(diǎn)和十分期待的嶄新方法。如能獲得肯定療效，將為處理此類復(fù)雜DES再狹窄提供新的選擇而不失安全性。

3.4 DES再狹窄治療的未來:藥物洗脫球囊(DEB)還是DES?

2006年Scheller等［9］首次報(bào)告的 DEB為我們解決DES再狹窄提供了嶄新的思路與方法。DEB采用的是新穎的球囊表面藥物涂層技術(shù)，球囊多為半順應(yīng)性球囊，涂層采用的并非DES的poliymer而是生物相容性較好、攜帶藥物效率較高的“賦形劑”(excipient)。球囊擴(kuò)張后30～60秒藥物釋放進(jìn)入血管組織，藥物持續(xù)作用時(shí)間28～30天。由于紫杉醇藥物較雷帕霉素類藥物親水性更好、在血管組織中停留時(shí)間更長，因此已問世的DEB多為紫杉醇藥物洗脫球囊。雖然公布的臨床研究盡管不太多但質(zhì)量都非常高，Unverdorben M等發(fā)表的一項(xiàng)RCT研究結(jié)果令人振奮，已開始為我們描繪DEB處理DES再狹窄的美好前景:DEB在治療DES再狹窄的有效性(如再狹窄發(fā)生率、晚期管腔丟失等重要研究終點(diǎn))甚至優(yōu)于Taxus DES再次置入［10］。目前正在進(jìn)行的DEB治療DES再狹窄多個(gè)研究以及未來DEB與Cypher的對比研究中如果繼續(xù)證實(shí)這點(diǎn)，我們有理由相信DEB將成為DES再狹窄治療化繁為簡治療方法新的選擇。

綜上所述，多數(shù)情況下，DES再次置入已成為DES再狹窄的主要治療方法之一。隨著臨床研究的不斷深入，我們將進(jìn)一步明確左主干、小血管彌漫病變等特殊病變DES再狹窄的理想治療方法，DEB已成為DES再狹窄治療新的希望，尤其在上述特殊病變的DES再狹窄的處理中。

［1］Kang SJ，Mintz GS，Park DW，et al.Mechanisms of in-stent restenosis after drug-eluting stent implantation:intravascular ultrasound analysis.Circ Cardiovasc Interv，2011，4(1):9-14.

［2］Park CB，Hong MK，Kim YH，et al.Comparison of angiographic patterns of in-stent restenosis between sirolimus-and paclitaxel-eluting stent.Int J Cardiol，2007，120(3):387-390.

［3］Solinas E，Dangas G，Kirtane AJ，et al.Angiographic patterns of drug-eluting stent restenosis and one-year outcomes after treatment with repeated percutaneous coronary intervention.Am J Cardiol，2008，102(3):311-315.

［4］Kim YH，Lee BK，Park DW，et al.Comparison with conventional therapies of repeated sirolimus-eluting stent implantation for the treatment of drug-eluting coronary stent restenosis.Am J Cardiol，2006，98(11):1451-1454.

［5］Young-Guk Ko，Yangsoo Jang.Efficacy of Drug Eluting Stent for Treatment of Drug-Eluting Stent In-Stent Restenosis:Korean In-Stent ReStenosis Multicenter Study(KISS)，2010 TCT

［6］Cosgrave J，Melzi G，Corbett S，et al.Repeated drug-eluting stent implantation for drug-eluting stent restenosis:the same or a different stent.Am Heart J，2007，153(3):354-359.

［7］Mehilli J，Byrne RA，Tiroch K，et al.Randomized trial of paclitaxelversus sirolimus-eluting stents for treatment of coronary restenosis in sirolimus-eluting stents:the ISAR-DESIRE 2(Intracoronary Stenting and Angiographic Results:Drug Eluting Stents for In-Stent Restenosis 2)study.J Am Coll Cardiol，2010，55(24):2710-2716.

［8］Sheiban I，Sillano D，Biondi-Zoccai G，et al.Incidence and management of restenosis after treatment of unprotected left main disease with drug-eluting stents 70 restenotic cases from a cohort of 718 patients:FAILS(Failure in Left Main Study).J Am Coll Cardiol，2009，54(13):1131-1136.

［9］Scheller B，Hehrlein C，Bocksch W，et al.Treatment of coronary instent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter.N Engl J Med，2006，355(20):2113-2124.

［10］Unverdorben M，Vallbracht C，Cremers B，et al.Paclitaxel-coated balloon catheter versus paclitaxel-coated stent for the treatment of coronary in-stent restenosis.Circulation，2009，119(23):2986-2994.