劉小瑜，馮鐵軍(1.深圳市藥品醫(yī)療器械評(píng)價(jià)中心，深圳市518034；.深圳市藥品監(jiān)督管理局，深圳市518034)

筆者長期從事藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測(cè)工作，工作中發(fā)現(xiàn)，ADR監(jiān)測(cè)并非一項(xiàng)獨(dú)立的技術(shù)監(jiān)測(cè)工作，而是與藥品市場監(jiān)管緊密結(jié)合在一起的。本文中，筆者以近年深圳市ADR監(jiān)測(cè)工作開展的實(shí)際情況為案例，剖析ADR監(jiān)測(cè)與藥品市場監(jiān)管工作之間的相互促進(jìn)與相互制約關(guān)系，力求探討建立可行的聯(lián)動(dòng)機(jī)制，促進(jìn)2項(xiàng)工作的共同發(fā)展。

1 ADR監(jiān)測(cè)工作對(duì)于開展藥品市場監(jiān)管工作的促進(jìn)作用

ADR監(jiān)測(cè)日常工作包含了ADR報(bào)告的收集、核查、分析、評(píng)價(jià)等。收集到的信息常常包含產(chǎn)品質(zhì)量問題、不合理用藥導(dǎo)致的不良事件等多種信息。對(duì)這些信息進(jìn)行核查、評(píng)價(jià)與歸類得到的藥品使用后的不良事件信息，對(duì)于基層藥品監(jiān)督管理部門有針對(duì)性地加強(qiáng)藥品市場監(jiān)管及指導(dǎo)臨床用藥大有裨益。

1.1 ADR信息為藥品質(zhì)量監(jiān)管提供參考依據(jù)

近年來，我國發(fā)生的藥害事件，主要以制造缺陷即藥品質(zhì)量問題為主[1]。深圳市藥品醫(yī)療器械評(píng)價(jià)中心(下簡稱深圳中心)通過對(duì)短期集中出現(xiàn)多例疑似ADR的藥品進(jìn)行針對(duì)性抽樣，常會(huì)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量不合格藥品。此類ADR信息，已成為藥品市場監(jiān)管工作中開展針對(duì)性抽樣、加強(qiáng)藥品質(zhì)量監(jiān)管的重要信息源。2008年1月，深圳中心收到某醫(yī)院短期內(nèi)上報(bào)清開靈注射液出現(xiàn)4例嚴(yán)重ADR報(bào)告。通過核查考慮到該藥品有存在質(zhì)量問題的可能性，于是填寫《不良反應(yīng)抽樣通知單》要求轄區(qū)藥監(jiān)分局盡快對(duì)該藥進(jìn)行抽樣，并協(xié)調(diào)藥檢所啟動(dòng)加急檢驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果顯示該批號(hào)藥品不合格，立即在全市范圍內(nèi)對(duì)該批號(hào)藥品進(jìn)行了封查。

1.2 ADR信息指導(dǎo)臨床合理用藥

據(jù)資料[2]顯示，我國不合理用藥情況相當(dāng)嚴(yán)重，篩查ADR信息往往會(huì)發(fā)現(xiàn)很多不合理用藥的情況，主要體現(xiàn)在藥物濫用、超劑量用藥及配伍禁忌等方面。2006年，深圳中心收到某醫(yī)院報(bào)告，多位患者使用頭孢曲松鈉注射液后出現(xiàn)嚴(yán)重ADR。經(jīng)核查發(fā)現(xiàn)，該院用葡萄糖酸鈣作溶媒進(jìn)行該藥品的靜脈滴注，而藥品說明書中明確規(guī)定該藥不得與含鈣制劑同用。由于溶媒配伍不合理，導(dǎo)致了ADR的發(fā)生。我中心及時(shí)通報(bào)并糾正了該院的不合理用藥情況。

ADR的發(fā)生雖然有一定的不可預(yù)測(cè)性，但有些主觀的、客觀的因素如果加以注意是可以預(yù)測(cè)和避免的[3]。2009年11月，深圳中心收到某醫(yī)院集中上報(bào)6例患者因肌內(nèi)注射甲氨蝶呤出現(xiàn)嚴(yán)重ADR的報(bào)告。經(jīng)查該藥品的購進(jìn)使用記錄發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院前后2次購進(jìn)的藥品雖為同廠生產(chǎn)，但2次購進(jìn)的產(chǎn)品規(guī)格相差10倍。醫(yī)務(wù)人員用藥時(shí)忽略了藥品劑量的差別導(dǎo)致ADR的發(fā)生，我中心及時(shí)將情況通報(bào)醫(yī)院，予以糾正。

1.3 ADR信息為藥品安全突發(fā)事件提供預(yù)警

藥品安全突發(fā)事件主要包括突發(fā)群體性ADR事件和產(chǎn)品質(zhì)量問題引起的突發(fā)群體性藥害事件2類。這2類事件在暴發(fā)初期，多以藥品在使用后集中出現(xiàn)多例疑似ADR而被發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)出現(xiàn)疑似ADR人數(shù)急劇增多或出現(xiàn)多起嚴(yán)重ADR甚至死亡病例，從而引起了藥監(jiān)部門的高度重視而啟動(dòng)藥品安全突發(fā)事件應(yīng)急預(yù)案，并開展調(diào)查與應(yīng)急處置。

2010年10月，深圳中心收到4家醫(yī)院同時(shí)上報(bào)同一批號(hào)破傷風(fēng)抗毒素ADR報(bào)告30例，深圳中心立即現(xiàn)場核實(shí)情況，并函告深圳市藥品監(jiān)督管理局(簡稱市藥監(jiān)局)稽查部門和省ADR監(jiān)測(cè)中心。市藥監(jiān)局立即啟動(dòng)應(yīng)急預(yù)案，由市藥監(jiān)局統(tǒng)一部署、各分局積極響應(yīng)配合，在全市范圍內(nèi)清查該批藥品，并通知涉藥單位暫停使用該批藥品，藥品抽樣送中檢所檢驗(yàn)，及時(shí)避免了更多人使用該藥品發(fā)生ADR。

ADR監(jiān)測(cè)工作是藥品安全突發(fā)事件的前置哨所，疑似ADR信息的全面監(jiān)測(cè)及準(zhǔn)確判斷，可為藥品安全突發(fā)事件提供預(yù)警，對(duì)及時(shí)處置藥品突發(fā)事件、降低事件危害意義重大。

2 藥品市場監(jiān)管工作對(duì)于開展ADR監(jiān)測(cè)工作的促進(jìn)作用

常用的藥品市場監(jiān)管手段包括監(jiān)督檢查、抽樣、行政處罰、建立信用檔案分類管理、質(zhì)量公告等，合理使用這些市場監(jiān)管手段，對(duì)提高涉藥單位開展ADR監(jiān)測(cè)工作的主動(dòng)性與積極性，提高疑似ADR報(bào)告評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性，全面深入開展ADR監(jiān)測(cè)工作具有很大的促進(jìn)作用。

2.1 合理使用藥品市場監(jiān)管手段，提高不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的主動(dòng)性與積極性

ADR報(bào)告的數(shù)量及質(zhì)量是評(píng)價(jià)ADR監(jiān)測(cè)工作開展情況的重要內(nèi)容。深圳中心借助多種市場監(jiān)管手段提高涉藥單位上報(bào)ADR報(bào)告的積極性與主動(dòng)性。

2.1.1 行政發(fā)文。為提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)ADR的積極性與主動(dòng)性，市藥監(jiān)局與市衛(wèi)生局聯(lián)合發(fā)文，要求各醫(yī)療機(jī)構(gòu)建章立制，并指定專人負(fù)責(zé)本院ADR監(jiān)測(cè)工作，同時(shí)明確將ADR監(jiān)測(cè)工作列入衛(wèi)生系統(tǒng)對(duì)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)年度考核指標(biāo)。衛(wèi)生、藥監(jiān)部門聯(lián)合發(fā)文后，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)ADR報(bào)告的主動(dòng)性明顯增強(qiáng)。

2.1.2 聯(lián)席會(huì)議方式。深圳中心邀請(qǐng)區(qū)衛(wèi)生及藥監(jiān)分局，每年按區(qū)定期組織召開ADR監(jiān)測(cè)工作會(huì)議，通報(bào)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADR工作開展情況，由行政部門表揚(yáng)先進(jìn)單位，督促后進(jìn)單位，部署ADR監(jiān)測(cè)工作任務(wù)。

2.1.3 監(jiān)督檢查。深圳中心通過協(xié)調(diào)，將涉藥單位開展ADR監(jiān)測(cè)工作的有關(guān)要求，列為市、區(qū)衛(wèi)生及藥監(jiān)部門對(duì)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位的日常監(jiān)督檢查與年度考核檢查的重要內(nèi)容，每次檢查執(zhí)法人員都會(huì)對(duì)各涉藥單位ADR監(jiān)測(cè)工作開展情況進(jìn)行檢查與督促，及時(shí)發(fā)現(xiàn)工作的薄弱點(diǎn)，為下一步工作重點(diǎn)提供方向。

2.2 合理使用抽驗(yàn)手段，提高ADR報(bào)告評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性

區(qū)分疑似ADR是真正的ADR還是因產(chǎn)品質(zhì)量不合格或不合理用藥原因引起的問題，是ADR監(jiān)測(cè)工作的一個(gè)難點(diǎn)，在這方面，抽驗(yàn)手段發(fā)揮了重要作用。

對(duì)于聚集性信號(hào)、嚴(yán)重甚至死亡病例，深圳中心會(huì)對(duì)涉藥單位進(jìn)行核查，如通過核查未發(fā)現(xiàn)有不合理用藥的情況，則考慮可能是ADR或產(chǎn)品質(zhì)量存在問題。此時(shí)，動(dòng)用抽驗(yàn)手段對(duì)藥品進(jìn)行抽樣，若檢驗(yàn)合格，則認(rèn)定可能是ADR；若檢驗(yàn)結(jié)果不合格，則認(rèn)定可能是產(chǎn)品質(zhì)量問題。

3 藥品市場監(jiān)管工作與ADR監(jiān)測(cè)工作的常見沖突與對(duì)策

部分藥品市場監(jiān)管手段在使用過程中往往與ADR監(jiān)測(cè)工作的開展有一定沖突，若使用不當(dāng)，會(huì)嚴(yán)重打擊ADR信息上報(bào)的積極性。

3.1 行政處罰行為與ADR監(jiān)測(cè)

2008年4月，深圳中心連續(xù)收到多家醫(yī)院上報(bào)患者口服舒必通膠囊后出現(xiàn)不良反應(yīng)。因情況緊急，為確認(rèn)藥品質(zhì)量，深圳中心協(xié)調(diào)轄區(qū)藥監(jiān)分局盡快到相關(guān)醫(yī)院對(duì)該批次藥品進(jìn)行抽樣，執(zhí)法人員趕到上報(bào)ADR的醫(yī)院及深圳市配送該藥品的醫(yī)藥公司時(shí)發(fā)現(xiàn)該批藥品均已退貨。經(jīng)了解，各醫(yī)院在上報(bào)ADR的同時(shí)，將情況也反映給了生產(chǎn)廠家，故生產(chǎn)廠家已對(duì)深圳市場上的所有產(chǎn)品進(jìn)行收回。后來，某醫(yī)院藥劑科主任表示產(chǎn)品已辦理退貨手續(xù)，但廠家尚未取貨，醫(yī)院表示愿意配合藥監(jiān)部門開展抽樣，以對(duì)產(chǎn)品情況進(jìn)行定性。經(jīng)檢驗(yàn)，該批藥品為劣藥。

對(duì)于報(bào)送ADR引出的藥品抽驗(yàn)不合格，是否按照藥檢不合格案件的正常辦理程序?qū)︶t(yī)院進(jìn)行處罰？對(duì)于醫(yī)院的信用評(píng)級(jí)如何記錄？藥監(jiān)分局認(rèn)為該醫(yī)院使用了劣藥，導(dǎo)致了多名患者用藥后身體不適，應(yīng)該按照《藥品管理法》的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行處罰，并且在企業(yè)信用檔案中對(duì)該醫(yī)院使用劣藥行為予以記錄。深圳中心認(rèn)為該醫(yī)院認(rèn)真開展ADR監(jiān)測(cè)工作，積極上報(bào)ADR信息并配合開展抽樣，使藥監(jiān)部門及時(shí)確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量狀況并在第一時(shí)間處理該藥品，杜絕危害范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)于此種情況不應(yīng)處罰，應(yīng)予以適當(dāng)鼓勵(lì)和表揚(yáng)，且應(yīng)上調(diào)信用評(píng)級(jí)。最后經(jīng)多次協(xié)調(diào)，將此次抽樣認(rèn)定為深圳中心委托送樣，未對(duì)該醫(yī)院進(jìn)行立案和處罰，該醫(yī)院未退貨的不合格藥品交由藥監(jiān)部門銷毀；在信用評(píng)級(jí)系統(tǒng)中，因該醫(yī)院使用劣藥扣5分，但又因協(xié)助藥監(jiān)部門清理問題產(chǎn)品加10分。此事件后，深圳醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)送ADR的畏懼心理消除了，報(bào)送積極性大增。

一罰一獎(jiǎng)，兩者截然相反。相信很多基層藥監(jiān)部門都會(huì)遇到類似的案例，處理方式肯定也多種多樣。筆者建議，為了保護(hù)涉藥單位報(bào)送ADR的積極性，維護(hù)稽查執(zhí)法的權(quán)威性，保證全國藥監(jiān)部門處理此類問題的統(tǒng)一尺度，有關(guān)部門應(yīng)牽頭研究、明確通過ADR報(bào)告發(fā)現(xiàn)的藥品質(zhì)量不合格問題處理方式，規(guī)范處理程序。

3.2 ADR監(jiān)測(cè)與藥品突發(fā)事件應(yīng)急處置的銜接

深圳中心對(duì)收到的ADR報(bào)告進(jìn)行評(píng)價(jià)與核查的同時(shí)，對(duì)短期集中出現(xiàn)多例ADR、出現(xiàn)嚴(yán)重ADR或死亡病例的情況，會(huì)形成書面材料報(bào)送市藥監(jiān)局。經(jīng)多次與市藥監(jiān)局有關(guān)部門溝通發(fā)現(xiàn)，市藥監(jiān)局需要的是一個(gè)及時(shí)、明確的ADR信息，給領(lǐng)導(dǎo)決策作參考，以指導(dǎo)采取相應(yīng)的應(yīng)急處理辦法。但對(duì)于監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)來講，ADR報(bào)告的收集需要過程和一定時(shí)間，只有聚集到一定數(shù)量形成聚集性信號(hào)，才能引起監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)的關(guān)注和重視，繼而開展現(xiàn)場核查、抽驗(yàn)、組織專家審評(píng)等認(rèn)定程序。這些程序往往使突發(fā)事件的處置錯(cuò)過了最佳時(shí)機(jī)；但如果不經(jīng)過這些程序，監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)就無法確認(rèn)ADR的性質(zhì)，而突發(fā)事件的處置如果是在不準(zhǔn)確信息基礎(chǔ)上作決策，其結(jié)果可想而知。

那么，ADR監(jiān)測(cè)與藥品突發(fā)事件應(yīng)急處置究竟如何銜接呢？筆者提出如下建議:

第一，制定《ADR監(jiān)測(cè)及信息報(bào)送程序》，明確ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)對(duì)于哪些ADR報(bào)告需要現(xiàn)場核查、何種情況需要向上級(jí)部門報(bào)告及報(bào)告的程序、方式等，以建立ADR信息從監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)到?jīng)Q策機(jī)構(gòu)流暢的傳遞途徑。

第二，建立應(yīng)急抽樣程序及應(yīng)急檢驗(yàn)程序，將可能確定為突發(fā)事件的信息的前期處置權(quán)下放給ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，由監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)根據(jù)已掌握信息，協(xié)同有關(guān)部門啟動(dòng)應(yīng)急抽樣、應(yīng)急調(diào)查及應(yīng)急檢驗(yàn)工作，保障藥品突發(fā)事件在信息發(fā)現(xiàn)、信息核準(zhǔn)、信息上報(bào)等方面的專業(yè)指導(dǎo)與專人負(fù)責(zé)。

第三，建立ADR突發(fā)事件處置應(yīng)急預(yù)案，明確突發(fā)事件標(biāo)準(zhǔn)及處置程序，明確突發(fā)事件的處置機(jī)構(gòu)，保障突發(fā)事件發(fā)現(xiàn)與處置的有效銜接，保證真正的突發(fā)事件得以快速認(rèn)定與妥善處置。

4 結(jié)語

隨著“欣弗”事件、“齊二藥”事件、“魚腥草”事件等類似藥害事件的不斷發(fā)生，ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)作為上市后藥品的再評(píng)價(jià)部門及藥品突發(fā)事件的前置哨所，越來越受到各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門的重視，ADR監(jiān)測(cè)工作已呈現(xiàn)快速發(fā)展之勢(shì)。在此種形勢(shì)下，如何定位ADR監(jiān)測(cè)工作，ADR監(jiān)測(cè)工作如何與市場監(jiān)管有效銜接并協(xié)同發(fā)展，更好地履行藥監(jiān)事業(yè)保證公眾用藥安全、有效的使命，值得我們深思。

[1]張建平，楊曉林.齊二藥、魚腥草與欣弗:藥品安全事件的法律思考[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2007，7(4):241.

[2]宋和勇.加強(qiáng)處方審核，促進(jìn)合理用藥[J].青海醫(yī)藥雜志，2006，36(4):48.

[3]彭曉燕，姚冰，潘杰，等.我院2004－2006年嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國藥房，2008，19(17):1343.