郭 琴 丁俊杰 張崇凡 萬朝敏

近年來，注射用中藥提取物的不良反應(yīng)及兒童用藥的安全性問題引起社會各界的關(guān)注。藥物作為臨床醫(yī)生的重要治療手段之一，除重視療效，也更應(yīng)關(guān)注藥物的安全性。

20世紀(jì)50年代，臨床因發(fā)現(xiàn)氯霉素可引發(fā)再生障礙性貧血[1]引起了人們對藥物不良反應(yīng)的重視。1961年，曾給人類帶來災(zāi)難的“沙立度胺(反應(yīng)停)事件”警醒了WHO和各國政府須加強對臨床應(yīng)用藥物的安全性進(jìn)行監(jiān)測。

由于藥物前期的臨床研究(藥物上市前的Ⅰ、Ⅱ 及Ⅲ期臨床試驗)受研究對象樣本及觀察期的限制，不能全面發(fā)現(xiàn)發(fā)生率較低的和遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)；藥物上市前臨床試驗的研究對象往往不能代表藥物的最終應(yīng)用人群，如一些臨床研究的設(shè)計方案中基本上排除老年人、兒童、孕婦、嚴(yán)重疾病、特殊類型的疾病和(或)有并發(fā)癥的患者，故特殊人群中使用這些藥物時往往存在藥效學(xué)、藥動學(xué)和安全性等信息的空白或缺乏。

在臨床試驗中，研究人員會嚴(yán)密監(jiān)控研究對象對藥物的各種反應(yīng)，如臨床癥狀、體征以及實驗室檢查的指標(biāo)，一旦出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)在早期便能及時發(fā)現(xiàn)，并迅速做出相應(yīng)治療或中斷研究等處理。而一些發(fā)生率低、潛伏期長和易在特定人群中發(fā)生的不良反應(yīng)在藥物大規(guī)模臨床使用過程中才會被發(fā)現(xiàn)和重視。因此，臨床醫(yī)生作為藥物的處方者，既是藥物不良反應(yīng)的直接觀察者和首先發(fā)現(xiàn)者，更有必要關(guān)注和了解對上市后藥物進(jìn)行安全性評價的研究方法。

1 上市后藥物評價的概念

上市后藥物評價[2]，又稱Ⅳ期臨床試驗。主要是研究上市后藥物新的適應(yīng)證，新的應(yīng)用人群，治療的長期效應(yīng)及罕見的不良反應(yīng)，目前也有越來越多的Ⅳ期臨床試驗聚焦于對新治療方法的經(jīng)濟學(xué)評價。上市后藥物評價主要是為了研究不良反應(yīng)，尤其是相對罕見的、在上市前臨床試驗階段未被發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)的評價。因此，評估和量化藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險是上市后藥物評價的主要目標(biāo)之一。

2 上市后藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測

中國衛(wèi)生部在2004年頒布了《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，要求及時報告和監(jiān)測藥物的不良反應(yīng)。上市后藥物不良反應(yīng)監(jiān)測分為主動監(jiān)測和被動監(jiān)測。

不良反應(yīng)的被動監(jiān)測常采用志愿報告、自發(fā)呈報和強制性報告。其優(yōu)點是實施容易、經(jīng)濟，可長期觀察所有的藥物，可發(fā)現(xiàn)罕見的和新的不良反應(yīng)；不良反應(yīng)的信息發(fā)布可與數(shù)據(jù)庫鏈接，供醫(yī)生參考。但也存在漏報或報告質(zhì)量不高，不能計算不良反應(yīng)的發(fā)生率等不足。

不良反應(yīng)的主動監(jiān)測主要采用描述性研究(病例報道、病例分析)，分析性研究(病例對照、生態(tài)學(xué)研究)，實驗性研究(隊列研究、RCT)。其優(yōu)點是目的明確，設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)，測量指標(biāo)規(guī)范可量化，可檢驗和驗證假設(shè)，可發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重、遲發(fā)不良反應(yīng)，可計算不良反應(yīng)發(fā)生率和分析風(fēng)險。但存在目標(biāo)單一且投入的人力物力較多，長期觀察時失訪控制難度大等不足，還涉及倫理學(xué)問題。

3 藥物安全性評價的原始研究設(shè)計

3.1 病例報道 病例報道是單個患者使用某種藥物后，出現(xiàn)了特別的不良結(jié)局。如，病例報道描述了1例患兒靜脈滴注頭孢曲松鈉后出現(xiàn)急性溶血性貧血，雖然病例報道無法知道該不良反應(yīng)是一個罕見的反應(yīng)，還是具有一定普遍性的反應(yīng)，而且病例報道通常無法判定不良反應(yīng)與藥物間的因果關(guān)系。但病例報道可以為臨床上發(fā)現(xiàn)罕見或嚴(yán)重的不良反應(yīng)提出線索。

3.2 病例分析 病例分析是大樣本的病例報道，是收集具有某種暴露因素的多個病例，分析和描述其臨床結(jié)局，或者收集具有某個結(jié)局的多個病例，分析其暴露因素?；颊叱碓从谀臣覇为毜尼t(yī)療機構(gòu)。如通過連續(xù)收集420例使用過大劑量糖皮質(zhì)激素的SARS患者的MRI檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)有137例(32.6%)出現(xiàn)至少1處骨缺血性壞死表現(xiàn)[3]。

藥物上市后，病例分析是最實用的。首先，可以用于定量分析不良反應(yīng)的發(fā)生率；其次，可以用于確定在某個人群中所關(guān)注劑量的特定不良反應(yīng)比藥物上市前大得多。在病例分析中，更能確定暴露因素與結(jié)局間的關(guān)系。但因為此類設(shè)計缺乏對照組，不能確定描述患者特點與結(jié)局或暴露間存在獨一無二的聯(lián)系。如使用糖皮質(zhì)激素的SARS患者骨缺血性壞死的發(fā)生率(32.6%)是高于、等同或低于未使用糖皮質(zhì)激素的SARS患者。因此，病例分析也不能非常有效的判定因果關(guān)系，但能提供接受某種暴露因素后的疾病或患者的臨床描述。

3.3 病例對照研究 比較病例組與對照組在暴露因素方面的差異。如選擇骨缺血性壞死的SARS患者作為病例組，以沒有骨缺血性壞死的SARS患者為對照組，比較兩組間使用糖皮質(zhì)激素的情況，來判斷使用糖皮質(zhì)激素與骨缺血性壞死間是否存在聯(lián)系。設(shè)計實施良好的病例對照研究是評價上市后藥物安全性一種非常有用的研究類型。

3.4 生態(tài)學(xué)研究 又稱群組描述，研究不同人群中暴露因素與某種病癥的發(fā)生頻率是否存在某種趨勢或關(guān)聯(lián)。這些趨勢可能跨越時間或地理界線。換言之，可以從一個地區(qū)的數(shù)據(jù)分析時間變化規(guī)律或者分析某一時間段，不同地區(qū)，不同國家數(shù)據(jù)間的差異。如，關(guān)于口服避孕藥是否與靜脈血栓的發(fā)生有關(guān)，可以將某地區(qū)口服避孕藥的銷量與當(dāng)?shù)仂o脈血栓的死亡人數(shù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)死于靜脈血栓的人數(shù)與口服避孕藥的銷量是平行增長的；并且，死亡人群的人口學(xué)特點分析往往可顯示增加的死亡人數(shù)既非男性或老年女性，而主要是育齡期婦女。生態(tài)學(xué)研究可以為支持或反對某種假設(shè)快速提供證據(jù)。然而，生態(tài)學(xué)研究僅用做群體水平的評價，缺乏個體數(shù)據(jù)，無法控制混雜因素。

3.5 隊列研究 將某個人群根據(jù)暴露因素進(jìn)行分組(暴露組和非暴露組)，通過隨訪一段時間，研究兩組人群在結(jié)果間存在的差異。如，干擾素的長期應(yīng)用與精神障礙是否有關(guān)？設(shè)計時可選擇需長期應(yīng)用干擾素的乙型肝炎患兒為暴露組，以采用其他方法治療的乙型肝炎患兒為非暴露組，對比兩組人群精神障礙發(fā)生率的差異。隊列研究可論證病例對照研究中關(guān)于干擾素與精神障礙可能存在的因果關(guān)系。但隊列研究需要較大的樣本量及較長的隨訪期，當(dāng)RCT不可行時，前瞻性隊列研究便成為研究藥物不良反應(yīng)的最佳研究類型。

3.6 RCT 如將需治療的乙型肝炎患兒隨機分成2組，一組接受干擾素治療，另一組不用干擾素治療，比較兩組人群精神障礙發(fā)生率的差異。RCT因隨機分配平衡了兩組間混雜因素，干預(yù)措施與結(jié)局間因果聯(lián)系論證強度更強，是研究不良反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其高成本及研究對象缺乏代表性等缺點極大減弱了在研究不良反應(yīng)方面的應(yīng)用。由于 RCT有嚴(yán)格的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，RCT評估的不良反應(yīng)的發(fā)生率往往低于實際水平，因此RCT不能得出可靠的不良反應(yīng)發(fā)生率。此外，因納入的研究對象樣本量有限，且其隨訪期相對較短，較罕見或需長期觀察才能發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)在RCT中較難觀察到。鑒于RCT在藥物安全性研究中存在上述局限性，藥物上市后評價進(jìn)行的RCT研究主要是藥物療效的補充，如該藥物在某個新的適應(yīng)證中給患者帶來的益處或在某個新的患者群體中的療效研究。若以評價和量化不良反應(yīng)作為臨床RCT研究的主要目的或主要結(jié)局指標(biāo)在邏輯和倫理上都是不可行，或不被允許的。

4 上市后藥物安全性的評價

4.1 上市后藥物評價的流程 通過病例報道、病例分析可發(fā)現(xiàn)某藥物不良反應(yīng)的線索，從而產(chǎn)生研究的假設(shè)。病例對照研究和回顧性隊列研究可探索藥物與不良反應(yīng)間的相關(guān)關(guān)系，往往不能確定因果關(guān)系；前瞻性隊列研究和RCT可以驗證之前的假設(shè)，但由于藥物的不良反應(yīng)是少發(fā)事件，RCT受研究觀察的時間及樣本量限制，常只能發(fā)現(xiàn)藥物的短期和發(fā)生率相對高的不良反應(yīng)；雖然前瞻性隊列研究是發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)最佳的研究設(shè)計，但需大樣本、高隨訪率。由于每種單一的研究設(shè)計方案有其局限性，因此應(yīng)對上市后藥物安全性進(jìn)行全面的評價。

4.2 藥物安全性評價的利益沖突 進(jìn)行藥物不良反應(yīng)的評價時首先應(yīng)避免利益沖突，需報告資助的來源，資助者或資助機構(gòu)的作用，資助者參與的程度，對研究過程和結(jié)果的影響。有研究發(fā)現(xiàn)由制藥企業(yè)資助的研究得到有利于資助機構(gòu)結(jié)局的可能性是其他經(jīng)費來源的4倍[4]。因此，應(yīng)建立不受利益沖突干擾的藥物不良反應(yīng)評價及上報制度。

4.3 藥物不良反應(yīng)信息獲取 對藥物不良反應(yīng)的關(guān)注需要考慮以下數(shù)據(jù)資源[5]：WHO Pharmaceuticals Newsletter、MHRA Drug Safety Update、FDA Drug safety Newsletter和中國《藥品不良反應(yīng)通報》；藥品監(jiān)管部門基于藥品生產(chǎn)企業(yè)所提交的相關(guān)信息發(fā)布的安全警報或風(fēng)險利益評估報告(這些信息有可能是未公開出版或僅在某些網(wǎng)站方能獲取)，如澳大利亞藥物不良反應(yīng)公告( www.tga.gov.au/adr/aadrb.htm)，美國FDA( www.fda.gov/medwatch)專業(yè)的藥物信息數(shù)據(jù)庫；也可向瑞典烏普薩拉的WHO烏普薩拉監(jiān)測中心(UMC；www.who-umc.org)申請檢索(通常需要付費)自發(fā)報告數(shù)據(jù)庫(Vigibase)。原始監(jiān)測數(shù)據(jù)(以自發(fā)病例報告的形式)可通過加拿大、美國、英國和荷蘭藥物監(jiān)管部門的網(wǎng)絡(luò)方便獲得，也可通過中國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息網(wǎng)途徑等獲取；此外藥物不良反應(yīng)的參考書，如藥物不良反應(yīng)年鑒和馬丁代爾藥典由于其滯后性，參考意義有限。

5 兒科藥物不良反應(yīng)評價還應(yīng)關(guān)注的問題

[1]Jack J. Rheingold, Carroll L. Spurling. Chloramphenicol and Aplastic Anemia. JAMA, 1952, 149(14):1301-1304

[2]Centre for Clinical Epidemiology & Biostatistics and Faculty of Medicine & Health Sciences of the University of Newcastle. Methods in pharmacoepidemiology: Module 1-the Role of Post Marketing Drug Evaluation. The University of Newcastle, 1996:7

[3]Cheng XG(程曉光), Qu H, Liu W, et al. MRI screening on bone ischemia of hip and knee in recovered SARS patients. Chin J Radiol(中華放射學(xué)雜志), 2005, 39 (3): 230-235

[4]Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, et al. Pharmaceutical industry sponsordhip and research outcome and quality: systematic review. BMJ, 2003, 326(7400):1167-1170

[5]Loke 2008:Loke YK, Price D, Herxheimer A. Chapter 14: Adverse effects. In: Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 5.0.1 [updated September 2008]. The Cochrane Collaboration, 2008. Available from www.cochrane-handbook.org