劉 軍

（江蘇省國(guó)營(yíng)新洋農(nóng)場(chǎng)醫(yī)院藥劑科，江蘇 鹽城224314）

1 時(shí)辰藥理學(xué)研究的對(duì)象和內(nèi)容

時(shí)辰藥理學(xué)是研究藥物與生物周期性相互關(guān)系的一門(mén)學(xué)科，包括生物學(xué)、時(shí)辰生物學(xué)的有關(guān)內(nèi)容，所謂時(shí)辰生物學(xué)是研究時(shí)間因素對(duì)生物自身的各種機(jī)能活動(dòng)影響的一門(mén)科學(xué)，也就是研究生物體存在的各種時(shí)晨特征，如：正常人的體溫在一天中呈現(xiàn)下午較高、夜間較低的有規(guī)律波動(dòng)；正常婦女生理活動(dòng)的周期性變化等，都是生物機(jī)體的自身的時(shí)晨特殊性。同時(shí)，時(shí)辰藥理學(xué)還研究機(jī)體對(duì)藥物作用和藥物的在體內(nèi)過(guò)程的影響等許多方面，具體內(nèi)容包括：時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)、時(shí)辰感受性和時(shí)辰效應(yīng)性[1-3]。

1.1 時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)

是指用時(shí)辰生物學(xué)的知識(shí)和方法研究機(jī)體的晝夜節(jié)律對(duì)藥物作用和體內(nèi)過(guò)程的影響，具體地說(shuō)就是指藥物的吸收、分布、代謝和排泄、生物利用度等在機(jī)體內(nèi)部有其自身的晝夜節(jié)律性，臨床上就是要根據(jù)各種藥物這種有規(guī)律的晝夜節(jié)律性考慮藥物的合理給藥方案[4]。

1.2 時(shí)辰感受性

是指機(jī)體各種細(xì)胞、受體、組織和器官等對(duì)外界化學(xué)性刺激的敏感度呈現(xiàn)出周期性的改變，具體地說(shuō)就是某一生物系統(tǒng)對(duì)某種藥物在一天24h內(nèi)的某一個(gè)時(shí)辰點(diǎn)有較高的敏感性，而在其他時(shí)辰點(diǎn)則有較低的敏感性或完全不敏感[5]。在臨床上可以根據(jù)特點(diǎn)而選擇藥物，或因藥物不同而選擇給藥時(shí)間不同的合理給藥方案。

1.3 時(shí)辰效應(yīng)性

就是機(jī)體的效應(yīng)，即治療作用和不良反應(yīng)對(duì)于某些藥物在不同的時(shí)辰點(diǎn)給藥，同樣會(huì)呈現(xiàn)出周期性的變化，這就要求臨床在給藥時(shí)間點(diǎn)的選擇，以達(dá)到增加藥物的治療作用，而減少藥物的不良反應(yīng)[6]。

2 時(shí)辰藥理學(xué)在臨床上的應(yīng)用

2.1 青霉素類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)夜間比白天敏感性明顯增加，晚上11時(shí)為最高，上午7～11時(shí)為最低，因此，青霉素類(lèi)藥物的皮試和注射應(yīng)在白天進(jìn)行，最好是上午使用。

2.2 抗結(jié)核藥物

異煙肼、利福平改變傳統(tǒng)的每日總量平均分為三次給藥方案，一次性早晨空服全日藥量，更有利于藥物的吸收，提高血藥溶度、降低不良反應(yīng)。

2.3 利尿藥

根據(jù)有關(guān)資料對(duì)速尿的時(shí)辰效應(yīng)研究表明，在早晨6時(shí)給藥，引起的醛固酮及鉀的排出量較傍晚6時(shí)給藥明顯增加，且持續(xù)時(shí)間也長(zhǎng)，因此，為了避免較長(zhǎng)期的高醛固酮血癥和失鉀過(guò)多，速尿最好是傍晚給藥；雙氫氯噻嗪則由于早晨服藥可使排出的Na+/K+增大，減少不良反應(yīng)。

2.4 抗高血壓藥

根據(jù)臨床觀察表明，高血壓患者的血壓在凌晨3～4時(shí)最低，而在下午4時(shí)最高，入睡后由于血液流動(dòng)相對(duì)緩慢，血液黏稠度增加，若于此時(shí)加服降高血壓藥物，就會(huì)使血壓進(jìn)一步下降，易引起有腦動(dòng)脈硬化的高血壓患者形成腦血栓，故不宜在睡前服用。建議降高血壓藥根據(jù)藥物半衰期在早晨7時(shí)一次給藥，或上午、下午兩次給藥。

2.5 糖皮質(zhì)激素類(lèi)

腎上腺皮質(zhì)激素在體內(nèi)有晝夜節(jié)律，長(zhǎng)期應(yīng)用突然停藥可能發(fā)生腎上腺功能不全，引起嚴(yán)重后果，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能和其他功能的晝夜節(jié)律紊亂，如果在體內(nèi)血液中皮質(zhì)激素的自然峰值時(shí)（早晨7～8時(shí)）一次性給藥，則對(duì)腦下垂體促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度要比通常平均分為3～4次的給藥方法輕得多，因此，應(yīng)將皮質(zhì)激素的藥物給藥每日總量在每日或隔日的早晨一次性給藥，達(dá)到更合理的用藥目的，如用潑尼松、地塞米松等在腫瘤化療前和控制某些慢性疾病時(shí)，采用隔日給藥法，即把48h用藥量在早飯后8時(shí)左右1次服用，其療效較每日用藥好，而且不良反應(yīng)小。

2.6 強(qiáng)心苷類(lèi)

心力衰竭患者對(duì)西地蘭、地高辛等藥物的敏感性以凌晨4時(shí)最高，比其他時(shí)間給藥的效應(yīng)高達(dá)40倍。因此，如果需要早晨注射強(qiáng)心苷藥物時(shí)應(yīng)減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

2.7 抗癌類(lèi)

根據(jù)有關(guān)資料和臨床實(shí)踐表明，上午10時(shí)是抗癌藥物使用的最佳時(shí)間，因?yàn)榘┘?xì)胞的DNA在每天上午10繁殖復(fù)制速度最快，晚上10時(shí)最慢，如：用抗癌藥（阿糖胞苷）治療白血病時(shí)最好是上午8～11時(shí)給藥，而此時(shí)用藥的毒性也最小。

2.8 胰島素降血糖藥

糖尿病患者有“拂曉現(xiàn)象”的特點(diǎn)，對(duì)胰島素的敏感時(shí)間大約在早晨，若此時(shí)給予最低劑量，便可獲得最滿(mǎn)意的療效，故胰島素降血糖藥的使用，在上午給藥要比下午給藥好。

2.9 解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕

阿司匹林在早晨服藥的生物利用度較晚間服藥者大，其體內(nèi)消除速率慢，半衰期長(zhǎng)，血藥濃度高，建議早晨一次性服用。吲哚美辛上午7時(shí)口服可達(dá)最高血濃度，不達(dá)到峰值也較其他時(shí)間服藥時(shí)快；如在19時(shí)服藥，血藥濃度峰值則較24平均值低20%。風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕病患者常服吲哚美辛，不良反應(yīng)較大，因此，為提高療效減少不良反應(yīng)，早晨劑量宜小，晚間劑量宜大。

2.10 賽庚定、撲爾敏等抗過(guò)敏藥物宜在早上7時(shí)服用，但用高空作業(yè)除外；貧血患者服用鐵亮劑，傍晚服用比早晨服用的吸收率可增加一倍。

3 結(jié) 論

時(shí)辰藥理學(xué)是臨床藥學(xué)的重要組成部分，生物體的周期性、節(jié)律性在臨床合理用藥上有重要意義，臨床醫(yī)務(wù)工作者可以依據(jù)人體的生物節(jié)律和藥物作用的時(shí)辰節(jié)律來(lái)選擇最佳給藥時(shí)間，確定給藥方案，既可提高療效，還可減少藥物用量，并最大限度地減少不良反應(yīng)的產(chǎn)生。因此，臨床藥學(xué)工作者應(yīng)認(rèn)真學(xué)習(xí)和總結(jié)時(shí)辰藥理學(xué)的有關(guān)知識(shí)，把用藥的時(shí)辰效應(yīng)性與藥物用藥劑量、給藥方法等看得同樣重要，更好地指導(dǎo)和服務(wù)臨床合理用藥。

[1]徐叔云,陳修.臨床藥理學(xué)[M].上海:上?？萍汲霭嫔绯霭?1986.

[2]楊繼章,楊樹(shù)民.時(shí)辰藥理學(xué)與臨床用藥決策[J].上海醫(yī)藥,2004,25(4):157-160.

[3]趙殿銘,李政平,付連霞.藥物的時(shí)辰藥理效應(yīng)與合理用藥[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2003,2(2):123-125.

[4]丁英兒.時(shí)辰藥理學(xué)與臨床合理用藥[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2003,23(10):626-628.

[5]王擇海,馮斌.抗腫瘤藥物的時(shí)間藥理學(xué)與臨床應(yīng)用[J].腫瘤防治雜志,2001,18(5):260-261.

[6]楊沽,楊迎暴,羅景慧.抗癌藥時(shí)間藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤,1998,7(4):22.