張鳳華，王大利，程現昆

(1.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧 大連 116011; 2.大連機車醫(yī)院，遼寧 大連 116021;3.大連醫(yī)科大學，遼寧 大連 116044)

細菌耐藥的辯證思考

張鳳華1，王大利2，程現昆3

(1.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧 大連 116011; 2.大連機車醫(yī)院，遼寧 大連 116021;3.大連醫(yī)科大學，遼寧 大連 116044)

抗菌藥物的不合理使用和細菌耐藥性的產生，嚴重危害著人類健康，浪費醫(yī)療資源，是當今醫(yī)學界面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。抗菌藥物的使用與細菌耐藥性的產生體現了自然界生態(tài)系統(tǒng)既對立、又統(tǒng)一的辯證規(guī)律。因此，應該正確認識，科學預防。

抗菌藥物;細菌耐藥;思考

人們對細菌的認識以及發(fā)現抗菌藥物并用其治療疾病，都是在實踐基礎上不斷發(fā)展的辯證過程。而今，隨著抗菌藥物不斷增多，細菌耐藥性也不斷增加，不僅嚴重威脅著人類健康，也造成了醫(yī)療資源的浪費。筆者在此對細菌耐藥性這的產生進行分析，希望引起人們對此問題的更多關注與思考。

1 細菌進化過程中的量變與質變

細菌感染一直威脅著人類健康。1928年，英國人A.弗萊明發(fā)現抗生現象。1935年，德國人G.多馬克發(fā)現磺胺藥的抑菌作用，解決了一些常見感染的治療問題。自1940年起，人們又相繼提取出青霉素、鏈霉素等抗生素，擴大了治療范圍，曾一度有效地控制了細菌感染性疾病的發(fā)生，大大降低了病死率。但感染性疾病并未隨著抗菌藥物的不斷發(fā)現和大量使用而減輕和消失。感染性疾病既是最常見的疾病，也是臨床上常見的死亡原因。抗菌藥物的濫用和條件致病菌本身的感染特性，使細菌感染變得越來越難以對付，更多的細菌多重耐藥，甚至泛耐藥。在研究對抗細菌感染和細菌耐藥性產生的過程中，又發(fā)現了比細菌更加難以對付的“細菌生物膜”，這些都困擾著醫(yī)藥界。

細菌耐藥性的產生是細菌進化過程的自然規(guī)律，也是病原微生物與抗菌藥物之間永恒的矛盾?？咕幬锉旧聿⒉划a生耐藥性。細菌在接觸抗菌藥物的過程中，為避免自身受到傷害，形成了多種防衛(wèi)機制，選擇產生的耐藥菌得以存活和繁殖。通常情況下，耐藥菌由染色體編碼介導的耐藥基因DNA或RNA突變所致，但有一定的缺陷，所以發(fā)生率較低(1/105);而質粒(又稱R－質粒)介導產生的耐藥菌則與敏感菌一樣，通過轉化、轉導、結合及易位等方式，產生失活酶或修飾酶致細菌耐藥，其發(fā)生率高，可迅速生長繁殖，并可感染正常人中體弱者。無論質?；蛉旧w介導，其耐藥性一般只發(fā)生于少數細菌中，難以與占絕對優(yōu)勢的敏感菌競爭，故其危害性不大。只有當敏感菌因抗菌藥物的選擇性作用而被大量殺滅后，耐藥菌才得以大量繁殖而成為優(yōu)勢菌，并導致各種感染的發(fā)生。抗菌藥物的不當使用對細菌產生篩選作用，使耐藥菌株有更好的生存環(huán)境，使具有一定耐藥水平的突變株優(yōu)勢生長，導致高水平耐藥株的出現和流行[1]。因此，細菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展是抗菌藥物廣泛應用、特別是無指征過度使用和濫用的后果。

2 細菌耐藥機制中的一元與多元

細菌與抗菌藥物之間的矛盾是普遍存在的。目前，發(fā)達國家醫(yī)院抗菌藥物的平均使用率為30%，美國是20%，英國是22%，而我國為60% ～70%。我國抗菌藥物過度使用和濫用情況已很突出，細菌耐藥問題也十分突出[2]。目前具有重要臨床意義的有:耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)，耐甲氧西林的葡萄球菌(MRS)，耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌(VRSA)，耐萬古霉素的腸球菌(VRE)，產超廣譜β－內酰胺酶(ESBLs)的腸桿菌科細菌，以及多重耐藥的非發(fā)酵糖菌如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌。我國醫(yī)院內病原菌耐藥性監(jiān)測的數據表明，所有廣譜抗菌藥物對銅綠假單胞菌的耐藥性都在升高，目前可達20% ～40%[3]。

耐藥基因和耐藥菌株在人與人或人與畜之間均能夠傳播與蔓延。如果一個患者感染耐藥菌株，就可能成為重要的傳播源。細菌耐藥性的產生，醫(yī)院是重要環(huán)節(jié)。由耐藥株引起的院內感染不僅延長了患者的住院時間，增加醫(yī)療費用，而且危及患者的生命。在醫(yī)院，一個感染了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的患者，往往成為其他許多人感染或帶菌的來源。因此，每家醫(yī)院都應該遏制和控制多重耐藥菌的高發(fā)比例，有效地控制醫(yī)院感染。在采取行動遏制耐藥性時，除了應該考慮耐藥性的出現，也必須考慮耐藥菌株的傳播。

細菌與抗菌藥物之間的矛盾又是特殊的，單個浮游菌和形成生物膜細菌的抗藥性又有很大不同。細菌生物膜(bacterial biofilm，BBF)是相對于單個分散的浮游狀態(tài)的細菌(planktonic cells)生存形式而言的、一種獨特的細菌生存形式。細菌生物膜的形成，是細菌抵抗外部環(huán)境不利因素、尤其是消毒劑及抗菌藥物殺傷的重要機制之一。據調查，美國每年約有1 000萬人遭受細菌生物膜感染，例如醫(yī)用導尿管表面常常會形成細菌生物膜，如不予特殊處理，1周后留置導尿管的患者中，10%～50%的人會受到細菌生物膜的侵害;1個月后，受染者將達100%。據美國國家衛(wèi)生研究院的初步統(tǒng)計，80%的細菌性疾病與細菌生物膜有關。人體內如呼吸道、牙面上的牙菌斑，體內短期或長時間留置的人工裝置，如導尿管、人工瓣膜、支架上均有細菌生物膜的廣泛存在[4]。因此，要學會用“具體問題具體分析、具體對待”和“重點論”的方法，認識和處理細菌與抗菌藥物之間的矛盾。

3 臨床抗菌藥物的使用與疾病預防

事物的發(fā)展是前進性和曲折性的統(tǒng)一，是波浪式、前進式、螺旋式上升的運動。一段時間內，以醫(yī)院為基礎的現代化醫(yī)療占用了社會醫(yī)療費用的絕大部分，而預防工作被忽視。但這種傾向很快便被發(fā)覺，特別是在廣大的發(fā)展中國家，大多數居民負擔現代化醫(yī)療的高昂費用有困難，因此保健預防遠比發(fā)病后再治療更為有效。近年來，在聯合國世界衛(wèi)生組織的倡導下，各國相繼開展了以健康教育為中心的健康促進運動，加強了預防工作。

適度的方法，是質量互變規(guī)律關于事物度的理論轉化而來的思維方法。所謂適度，就是需要保持某種事物的質的時候，要設法把量的改變控制在度的范圍之內，否則事物的質就要發(fā)生變化，使事物走向反面。例如，醫(yī)生開藥必須嚴格掌握抗菌藥物應用指征和抗菌藥物劑量的大小:沒有抗菌藥物應用指征堅決不用抗菌藥物。抗菌藥物劑量太小沒有療效、拖延病情，誘導耐藥菌株的產生;劑量太大則可能導致患者嚴重的毒副反應，所以抗菌藥物應用要適度?？咕幬锏膽脵n次應嚴格把關，用低級抗菌藥物有效，堅決不用高級抗菌藥物。把握適度，還要有發(fā)展的觀點。由于客觀事物和人們的實踐活動是不斷發(fā)展的，人們的認識也在不斷發(fā)展。隨著事物條件變化和人們認識的深化，原來適度的，可能已不再適度了，需要選擇新的、更為科學的適度。這就是說，人們在一定條件下對適度的認識，從它的客觀性和正確性來說，具有絕對性;而從它的發(fā)展來看，又具有相對性。因此，對適度的認識和把握，不應當固定不變，停滯不前。這也是臨床醫(yī)師應該不斷學習、更新知識的原因。人類要想減少病原微生物對自身健康的威脅，必須制訂和采取合理使用抗菌藥物的嚴格措施，包括研究開發(fā)新藥、制訂管理法規(guī)和提高用藥水平等。

[1]M22A7，M72A5，National Committee for Clinical Laboratory Standards·Performance standards for antimicrobial susceptibility testing(11th inform suppl)[S].

[2]趙香蘭.臨床藥代動力學－基礎與應用[M].鄭州:鄭州大學出版社，2003:114－118.

[3]王 輝，陳民鈞.中國醫(yī)院內感染病原菌耐藥監(jiān)測網:1994－2001年中國重癥監(jiān)護病房非發(fā)酵糖菌的耐藥變遷[J].中華醫(yī)學雜志，2003，83(5):385－390.

[4]Stewat PS，Costerton JW.Autiblotic resistance of bacteria in biofilms[J].Lancet，2001，358(9 276):135－138.

R978;R915

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張鳳華(1971－)，女，在讀博士研究生，副主任技師，研究方向為臨床藥學，(電子信箱)2009zhangfenghua@sina.com;程現昆(1965－)，博士，教授，研究方向為醫(yī)學與哲學，本文通訊作者，(電話)0411－86110365(電子信箱)cdlxk@sina.com。