熊琴梅，洪葵

心力衰竭分子治療機(jī)制探討

熊琴梅，洪葵

過去的 20 余年中，由于人們對心力衰竭（心衰）發(fā)病的細(xì)胞分子機(jī)制的理解，并相應(yīng)制訂出了有效的治療方法，從而使心衰逐漸轉(zhuǎn)變成一種慢性病。但是，心衰尤其是慢性心衰仍然是心源性死亡的主要原因。隨著全球老齡化進(jìn)程，心衰患病率持續(xù)增長，從而耗費(fèi)了巨大的人力和物力。近年來，隨著對心衰進(jìn)程中神經(jīng)體液調(diào)節(jié)、心肌能量代謝、細(xì)胞鈣循環(huán)和心肌細(xì)胞凋亡等內(nèi)在機(jī)制認(rèn)識的深入，針對心衰病程各環(huán)節(jié)中所涉及的分子治療研究相繼展開。探索針對細(xì)胞和整個(gè)器官水平發(fā)病機(jī)制的新療法來遏制或扭轉(zhuǎn)這種疾病的嚴(yán)重后果顯得尤為重要。本文就心力衰竭的分子治療機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 分子靶向治療

1.1 神經(jīng)體液調(diào)節(jié)與分子阻斷劑

心衰是由于各種病因?qū)е滦呐K無法提供足夠血液來滿足機(jī)體組織需求的一種臨床綜合征。大約有一半的患者表現(xiàn)為收縮性心衰，即收縮障礙和心臟擴(kuò)大；另一半表現(xiàn)為舒張性心衰，即收縮功能正?；蜉p度降低，但心室充盈不良致使心肌呈現(xiàn)肥厚性改變。隨著心功能的下降，機(jī)體通過增強(qiáng)對交感神經(jīng)系統(tǒng)（腎上腺素和去甲腎上腺素）的刺激和對神經(jīng)內(nèi)分泌（血管緊張素 II，內(nèi)皮素和利鈉肽）的刺激代償，增加心臟收縮頻率和強(qiáng)度以維持心輸出量。目前用于改善心衰患者癥狀及提高存活率的主要藥物包括 β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素 II 受體拮抗劑以及醛固酮合成抑制劑。經(jīng)過 10 多年來大量的臨床試驗(yàn)表明，β 受體阻滯劑已成為心衰治療的常規(guī)用藥。其生物學(xué)機(jī)制在于扭轉(zhuǎn) β 受體的下調(diào)，并能通過 G 蛋白和 G 蛋白偶聯(lián)受體激酶 2 增加信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，以及糾正興奮收縮偶聯(lián)蛋白生成過程中的異常。另外，Noma 等[1]通過體內(nèi)及離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，β-arrestin 是 β 腎上腺素受體與表皮生長因子（EGFR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)時(shí)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)通過活化 β1受體來誘發(fā) EGFR 的轉(zhuǎn)錄激活，能起到保護(hù)心臟的作用。這些結(jié)果表明，激活 β-arrestin 介導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)途徑的新型β 受體阻滯劑有可能增強(qiáng)心衰治療效果。

內(nèi)皮素和各種致炎細(xì)胞因子均能促進(jìn)心衰的病理生理改變。然而，由于這些分子信號傳導(dǎo)復(fù)雜，針對它們的分子阻斷劑療效也不確切。阻斷某些信號分子能改善心臟血流動力學(xué)，但不能降低生存率和心臟重塑進(jìn)程，對心衰的治療并無幫助[2]。有些因子的阻斷劑被證實(shí)無益于改善心衰癥狀，甚至可能惡化臨床預(yù)后。

利鈉肽包括心鈉肽和腦鈉肽，作為心衰病程中生成的重要心源性激素，已被證實(shí)具有保護(hù)心臟的作用。近年研究顯示，調(diào)控利鈉肽的藥物似乎很有前景，但其對心衰的療效仍然存在爭議[3]。

1.2 心肌能量代謝與分子調(diào)控

心臟組織的能量主要來自循環(huán)游離脂肪酸，其次來自葡萄糖。心衰時(shí)，心臟 ATP 合成和利用受限，其原因可能為線粒體功能異常，或者能量底物發(fā)生了改變（即葡萄糖利用增加）。轉(zhuǎn)錄活化因子 PGC1 家族是線粒體生物功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，其中 PGC1α 具有提高氧化磷酸化水平作用，以滿足心臟應(yīng)對生理刺激（即生長發(fā)育或運(yùn)動）時(shí)的能源需求。心肌肥厚和心衰的小鼠模型研究表明，增強(qiáng) PGC1α 的活性將有助于使心臟能量代謝正?；?，從而糾正心衰病程進(jìn)展[4]。最新一項(xiàng)旨在研究 P53 及其轉(zhuǎn)錄靶基因 TIGAR（TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator） 在心肌能量代謝過程中作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲除 P53 或 TIGAR基因的小鼠心肌細(xì)胞通過提高果糖- 2，6 二磷酸水平來增加糖酵解，減少凋亡細(xì)胞數(shù)目，證實(shí)了 P53 和 TIGAR 能抑制缺氧心肌細(xì)胞的糖酵解而成為細(xì)胞能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[5]。

ATP 存儲異常是心衰患者心臟能源代謝失調(diào)的另一因素。磷酸肌酸是心臟存儲能量的重要方式，它在肌酸激酶作用下將其磷酸基轉(zhuǎn)移到 ADP 分子中生成肌酸和 ATP 以滿足心臟的高能源需求。Phillips 等[6]通過建立過表達(dá)心肌肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的小鼠模型，從心臟能量代謝角度觀察肌酸的影響及其潛在的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)心肌肌酸水平升高可致糖酵解能力下降，導(dǎo)致心肌進(jìn)行性肥大和心衰的產(chǎn)生。

心肌毛細(xì)血管密度是心臟能源供應(yīng)的又一重要影響因素。當(dāng)小鼠因心臟特異性的信號蛋白 Akt（protein kinase B，PKB）生產(chǎn)過剩時(shí)，血管生成無法趕上心肌細(xì)胞增殖速度，從而引起心肌肥厚病理變化[7]。轉(zhuǎn)錄因子 GATA4 在血管生成時(shí)有重要作用，已有研究發(fā)現(xiàn)敲除心臟 GATA4 基因能導(dǎo)致心功能障礙、房室擴(kuò)張和促進(jìn)細(xì)胞凋亡等一系列病理過程[8]。Heineke 等[9]進(jìn)一步研究證明激活 GATA4 有助于維持心肌肥厚和營養(yǎng)供應(yīng)（毛細(xì)血管密度）之間的平衡來達(dá)到保護(hù)心臟的目的。另外，壓力超負(fù)荷時(shí)高表達(dá)的缺氧誘導(dǎo)因子 1α（HIF1α）是刺激血管生成的關(guān)鍵分子。Sano 等[10]在腫瘤抑制蛋白 P53 的研究中發(fā)現(xiàn)，P53 表達(dá)上調(diào)可抑制HIF1α 的活性，導(dǎo)致心臟擴(kuò)張，促進(jìn)心衰的發(fā)生。上述研究結(jié)果均提示，調(diào)控這類分子的靶向治療，研發(fā)促血管生成的分子靶向制劑，將為心衰的治療開辟新的途徑。

1.3 細(xì)胞鈣循環(huán)與分子修復(fù)

鈣離子信號通路是心衰發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。驅(qū)動肌肉周期性收縮的興奮收縮偶聯(lián)與胞漿 Ca2+濃度的調(diào)節(jié)有關(guān)。雖有證據(jù)說明 Ca2+的操控作用，但是其改善心功能的確切機(jī)制仍不清楚。Ca2+經(jīng)蘭尼堿受體 2 型（RYR2）通道從肌質(zhì)網(wǎng)釋放，隨后通過 Ca2+攝取泵（SERCA2a）重新攝取進(jìn)入肌質(zhì)網(wǎng)或由 Na2+/Ca2+交換通道移出細(xì)胞。SERCA2a的活性由磷蛋白調(diào)節(jié)。未磷酸化的磷蛋白抑制它的活性，減少肌質(zhì)網(wǎng) Ca2+攝?。欢姿峄瘯r(shí)這種抑制作用消失，Ca2+攝取增加。肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi) Ca2+濃度下降，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，促進(jìn)心衰的發(fā)生。目前以這些信號分子為靶標(biāo)，探索心衰治療措施的研究日益增多。Mi 等[11]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，以腺病毒為載體，輸注編碼 SERCA2a 的基因使其過表達(dá)、敲除編碼磷蛋白的基因或者大量生成磷酸化磷蛋白，均能改善心功能及抑制各種心衰動物模型的心臟重構(gòu)。Xin 等[12]從細(xì)胞凋亡角度研究同樣發(fā)現(xiàn)，輸注 SERCA2a 基因后能通過抑制未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）信號通路的活性，干預(yù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而顯著減少缺血心肌細(xì)胞調(diào)亡，延緩心衰的進(jìn)程?，F(xiàn)已有大量有關(guān) SERCA2a 基因輸注對心衰的療效的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，并取得一定的療效。另外，Pathak 等[13]通過給心衰動物模型輸注編碼磷酸酶抑制劑 I-1 的基因來治療心衰也獲得成功。這些結(jié)果均為心力衰竭的分子靶向治療提供了新思路。

修復(fù)肌質(zhì)網(wǎng) Ca2+釋放不足的潛在分子治療也在研發(fā)之中。有研究發(fā)現(xiàn)，由蛋白激酶 A（PKA）磷酸化的 RYR2引起通道穩(wěn)定蛋白（calstabin2，又稱 FKBP1B）的解離能增加肌質(zhì)網(wǎng)的 Ca2+滲漏，導(dǎo)致心律失常產(chǎn)生。而 β 受體阻滯劑的干預(yù)能逆轉(zhuǎn) RYR2 被 PKA 過度磷酸化，防止這種 Ca2+滲漏，最終改善心功能[14-16]。然而，其他研究小組提出，由鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶 II（calcium/calmodulin-dependent protein kinase II，CAMKII）磷酸化的RYR2 對于肌質(zhì)網(wǎng) Ca2+經(jīng) RYR2 滲漏尤為重要，而且刺激 β 受體能通過 CAMKII 磷酸化途徑而非 PKA 途徑增加 Ca2+滲漏[17]。因此，給予 鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶 CAMKII 小分子抑制劑或者 FKBP1B-RYR2 復(fù)合物的穩(wěn)定劑可能是改善心律失常和心臟病理重構(gòu)的新舉措。

1.4 凋亡或壞死心肌與分子替代

心衰時(shí)，細(xì)胞存活和細(xì)胞凋亡或壞死途徑間的失衡導(dǎo)致心肌細(xì)胞數(shù)目減少。細(xì)胞凋亡可以通過多個(gè)途徑啟動，包括那些由活性氧、血管緊張素 II、交感神經(jīng)刺激或者細(xì)胞因子觸發(fā)的細(xì)胞信號途徑?？沟蛲龅拇俅婊钔緩街饕↗KA（janus激酶）-STAT 信號途徑和 PI（3）K-Akt 信號途徑（后者與 Akt 的轉(zhuǎn)錄有關(guān)）。通過提高 Akt 活性或阻斷半胱天冬酶（一種針對細(xì)胞凋亡的鈣依賴型半胱氨酸蛋白酶）活性來抑制細(xì)胞凋亡，這對治療很有意義。Nakayama等[18]研究發(fā)現(xiàn)，心肌壞死時(shí)，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加引起的線粒體損傷，以及由 L 型 Ca2+通道進(jìn)入的 Ca2+增多通過激活環(huán)孢菌素 D（又稱 PPID）途徑使線粒體通透性增加，均能促進(jìn)心衰的發(fā)生發(fā)展過程。由此可見，抑制 PPID 活性是減少正常心肌細(xì)胞損傷的一種有效治療方法。

細(xì)胞自噬是真核細(xì)胞中一種高度保守的降解過程，它能引起細(xì)胞程序性死亡，是正常心肌細(xì)胞減少的另一機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞因能量供應(yīng)不足處于饑餓狀態(tài)時(shí)，便激發(fā)了自吞噬過程。在肥厚和衰竭的心臟中可以觀察到細(xì)胞自吞噬，但是它的作用好壞仍存在爭議。有證據(jù)表明，由壓力超負(fù)荷引起的小鼠心臟重塑能通過沉默編碼 beclin1（自噬體形成所需的一種蛋白）基因來改善，而 beclin1 生產(chǎn)過多時(shí)加劇心臟病理性重塑的進(jìn)程。相比之下，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)缺乏自噬所需的 ATG5 蛋白的小鼠更易患擴(kuò)張型心肌病，而且具有心臟特異性 ATG5 基因缺失的小鼠比野生型小鼠在壓力負(fù)荷加重時(shí)更易罹患心肌肥厚[19-20]。

基于對心肌細(xì)胞凋亡或壞死的分子機(jī)制的認(rèn)識，探索促進(jìn)心肌再生的治療方法尤為重要。建立梗死心臟模型，試圖恢復(fù)梗死心肌瘢痕區(qū)的細(xì)胞活性的實(shí)驗(yàn)和研究難度很大。最近的研究表明，細(xì)胞治療機(jī)制并不是一種簡單的心肌細(xì)胞置換，而是通過輸注內(nèi)源性細(xì)胞產(chǎn)生的旁分泌效應(yīng)使心肌細(xì)胞再生，從而達(dá)到治療目的[21]。因此，能產(chǎn)生這種旁分泌效應(yīng)的分子將有一定治療意義。

2 心臟輔助器械治療和生物分子的關(guān)聯(lián)

近 10年里，心衰治療的亮點(diǎn)是應(yīng)用植入起搏器來實(shí)現(xiàn)心臟機(jī)械再同步。這種療法適用于因室內(nèi)傳導(dǎo)延遲而導(dǎo)致室壁運(yùn)動不協(xié)調(diào)以及收縮效率低下的患者。通過同步刺激左右心室，恢復(fù)左室協(xié)調(diào)收縮及心臟供能，從而改善臨床癥狀和降低病死率。然而，至今心臟再同步臨床治療的患者大約有百分之三十沒有受益，其中的原因及潛在的分子治療機(jī)制尚需要進(jìn)一步探索?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)心臟再同步治療（CRT）能全面改善由 Akt-BAD （抗細(xì)胞壞死的 bcl-2 拮抗劑）介導(dǎo)的細(xì)胞存活，扭轉(zhuǎn)應(yīng)激活化酶在收縮不協(xié)調(diào)的心室壁的活化區(qū)域；使心衰患者腦鈉肽（BNP）信使 RNA 水平降低，α-MHC 和 β-MHC 水平增加；可逆轉(zhuǎn)整個(gè)心臟的凋亡狀況和局部激酶的活性[22-23]。Aiba 等[24]采用射頻消融方法建立犬左束支阻滯模型，觀察心衰時(shí)心臟再同步治療對心肌電生理特性的影響，發(fā)現(xiàn) CRT 在一定程度上能修復(fù)心臟非同步收縮導(dǎo)致的離子通道異常，可能對室性心律失常具有抑制作用，從而改善心功能，增加運(yùn)動耐量。最新一項(xiàng)有關(guān)心肌線粒體蛋白組學(xué)研究，通過對比心臟再同步治療組與非治療組的 ATP 生成及能量調(diào)節(jié)機(jī)制，發(fā)現(xiàn) CRT 治療組能通過調(diào)節(jié)丙酮酸代謝改善心肌能量代謝，證實(shí)雙心室起搏可通過改善線粒體功能使心衰患者獲益[25]。由此可見，通過蛋白組學(xué)研究全面認(rèn)識心臟再同步治療分子機(jī)制中的關(guān)鍵蛋白，將為心衰的治療提供潛在的新靶標(biāo)。

另一種重要的輔助治療裝置是植入式復(fù)律除顫器（ICD），因其能降低高?；颊邜盒孕穆墒С５陌l(fā)生率及死亡率而逐漸廣泛應(yīng)用于臨床。但是，雖然醫(yī)生能確定高危患者，卻很難預(yù)測誰真正需要 ICD 治療。鑒于設(shè)備復(fù)雜且成本高，選擇合適的預(yù)測方法顯得尤為重要。目前，研究人員正努力通過電生理、分子和基因組分析來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

雖然完全植入性人工心臟還有漫長的研究道路，但新近上市的左心室輔助裝置（LVAD）設(shè)備在心衰治療中具有一定的前景。最近一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)通過記錄患者的動態(tài)心電圖，對比分析心率變異性參數(shù)發(fā)現(xiàn)，植入 LVAD 能糾正心臟自律性紊亂，增加心衰患者顯著下降的心率變異性，是終末期心衰的有效治療措施[26]。研究患者接受 LVAD 治療前后的心肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這種療法能顯著改善鈣循環(huán)、腎上腺素反應(yīng)以及分子形態(tài)重構(gòu)。這些研究為人類心衰的分子和細(xì)胞可塑性提供了新見解，并提出 LVAD 治療可能導(dǎo)致真正的心臟復(fù)蘇。從將植入 LVAD 與 β2受體激動劑聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)得來的數(shù)據(jù)也可以看出，實(shí)現(xiàn)這種復(fù)蘇指日可待[27]。然而，Ogletree 等[28]的研究顯示，植入 LVAD 療法對肌質(zhì)網(wǎng)鈣循環(huán)異常的修復(fù)作用具有時(shí)間依賴性，長時(shí)間的 LVAD輔助支持治療會加重鈣循環(huán)障礙，這一結(jié)果引導(dǎo)我們對卸載LVAD 裝置的最佳時(shí)間進(jìn)行深入研究。另外一種治療設(shè)想，在心臟某個(gè)特定時(shí)間窗（不應(yīng)期）給予高頻電脈沖刺激（10 Hz），使心臟功能得到改善而不引起心臟收縮，因此被稱為非興奮性心臟收縮治療[29]。該設(shè)想的可行性及具體分子機(jī)制有待于進(jìn)一步探索。

3 前景

至今，基于細(xì)胞、分子、基因水平對心衰發(fā)病機(jī)制的研究和心衰的治療已經(jīng)取得了飛速進(jìn)展。然而，其患病率和死亡率仍然居高不下，給患者造成身心痛苦的同時(shí)，也給家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?？梢姡乃プ鳛楦鞣N心血管疾病的終末階段，已成為研究人員亟待攻克的一道難題。目前，心衰治療已經(jīng)進(jìn)入植入微處理器（如電子產(chǎn)品）時(shí)期，微型工程感受器技術(shù)的進(jìn)步將有可能擴(kuò)展這些器械的潛力，為療效的最優(yōu)化提供新的途徑。通過大量基礎(chǔ)及臨床研究，基于細(xì)胞和基因的治療手段正向我們展示其廣闊的應(yīng)用前景，其進(jìn)展令人興奮。細(xì)胞治療有可能挽救心肌細(xì)胞損傷甚至促使心肌細(xì)胞再生?；虔煼芗m正甚至逆轉(zhuǎn)那些異常分子。未來心衰的治療策略將逐步朝著針對潛在致病分子的靶向治療這一方向發(fā)展，有望使心衰患者最大程度上獲益。人們正期待著這個(gè)靶向分子治療時(shí)代早日到來。

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330006 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科（熊琴梅）；330006 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科/江西省醫(yī)學(xué)遺傳和基因治療研究所（洪葵）

洪葵，Email：hongkui88@163.com

2011-01-06

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