黨曉偉，陳玉文

（1.沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016； 2.承德護(hù)理職業(yè)學(xué)院生理藥理室，河北 承德 067000）

藥品質(zhì)量是人民用藥安全有效的保障，而保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵則是藥品的生產(chǎn)工藝。新修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）在多個章節(jié)中都強(qiáng)調(diào)，藥品的生產(chǎn)工藝必須與藥品注冊報批的生產(chǎn)工藝保持一致，如有改變，則必須申請注冊報批工藝的變更。這充分說明了藥品生產(chǎn)工藝與注冊報批工藝保持一致的重要性，藥品產(chǎn)工藝如不按照注冊報批工藝進(jìn)行，不論何種原因，都會產(chǎn)生質(zhì)量安全隱患。為確保藥品生產(chǎn)工藝與注冊報批生產(chǎn)工藝的一致性，筆者對將藥品GMP引入藥品試生產(chǎn)階段進(jìn)行了探討。

1 試生產(chǎn)與上市生產(chǎn)的藥品質(zhì)量并不一致

藥品注冊管理、生產(chǎn)監(jiān)督管理、藥品流通管理是藥品生產(chǎn)的上游、中游和下游的3個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是藥品管理的3項基石，是產(chǎn)品質(zhì)量安全的根本保障。研發(fā)、生產(chǎn)、流通既是相互獨立又是有機(jī)統(tǒng)一的整體，其協(xié)調(diào)一致決定了藥品的安全、有效。但是，從政策法規(guī)方面看，這3個環(huán)節(jié)有著不一致的地方。通常認(rèn)為，藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理是影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵之所在，企業(yè)只要管理好藥品生產(chǎn)質(zhì)量環(huán)節(jié)，就能保證藥品的質(zhì)量。隨著越來越多的質(zhì)量問題的出現(xiàn)，我們不得不重新審視影響藥品質(zhì)量的幾個因素。影響質(zhì)量的因素中，流通環(huán)節(jié)最好控制，現(xiàn)代生產(chǎn)企業(yè)對藥品的生產(chǎn)環(huán)節(jié)也十分重視，唯獨忽略的就是藥品注冊環(huán)節(jié)，即藥品上市前的試生產(chǎn)階段。

藥品的試生產(chǎn)是新藥由實驗室階段向產(chǎn)業(yè)化實現(xiàn)的過渡，它決定了產(chǎn)品上市后的質(zhì)量問題。一個產(chǎn)品上市后是否安全有效，其關(guān)鍵就是試生產(chǎn)的藥品質(zhì)量與上市后藥品質(zhì)量是否保持一致。通過對一些上市藥品生產(chǎn)工藝的研究發(fā)現(xiàn)，試生產(chǎn)與上市生產(chǎn)的藥品質(zhì)量并不一致，這種不一致往往體現(xiàn)在生產(chǎn)工藝的一些細(xì)小環(huán)節(jié)上，如原料藥的提純時間，中藥原液的濃縮比重、烘干溫度及沸騰干燥一步制粒的時間等。2005年版《中國藥典》中明確規(guī)定，藥品生產(chǎn)工藝中必須注明藥品生產(chǎn)所需條件的重要參數(shù)。盡管這些參數(shù)在生產(chǎn)工藝中已經(jīng)明確標(biāo)注，但當(dāng)其按照注冊報批的生產(chǎn)工藝進(jìn)行大生產(chǎn)時，卻不能達(dá)到試生產(chǎn)階段所能達(dá)到的成品率和理論值，致使藥品試生產(chǎn)的質(zhì)量與藥品上市生產(chǎn)的質(zhì)量并不一致，有的甚至嚴(yán)重脫節(jié)。藥品批件已經(jīng)下發(fā)很長時間，卻久久不能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，這也是新藥上市申請GMP時遲遲不能通過的原因。為什么試生產(chǎn)時都還可以，而進(jìn)入大生產(chǎn)時竟會有如此多的問題呢。究其原因，主要是因為企業(yè)忽視了藥品的試生產(chǎn)階段，未能真正找到試驗室生產(chǎn)、試生產(chǎn)與上市生產(chǎn)3者之間的內(nèi)在聯(lián)系，從而導(dǎo)致了所生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量不一致。

2 試生產(chǎn)與上市藥品生產(chǎn)質(zhì)量不一致的原因

與發(fā)達(dá)國家相比，我國的新藥研發(fā)已經(jīng)落后了幾十年。制約我國新藥研發(fā)的主要原因是資金投入不足、研發(fā)人才缺乏、知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識淡漠和技術(shù)創(chuàng)新意識不夠。由于上述原因，不少研發(fā)機(jī)構(gòu)都將研發(fā)精力放在了仿制藥品上，致使研發(fā)出來的新藥創(chuàng)新能力不強(qiáng)，科技含量不高；而且為了追求速度效率，研發(fā)機(jī)構(gòu)很少注意藥品試驗生產(chǎn)與上市生產(chǎn)的密切聯(lián)系，只是一味地盲目追求生產(chǎn)批件，很少重視藥品上市后的生產(chǎn)，甚至與生產(chǎn)嚴(yán)重脫節(jié)。實踐證明，很多已獲國家批準(zhǔn)的新藥在進(jìn)行上市生產(chǎn)時，都存在或大或小的弊端，有的產(chǎn)品按照國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)，但成品中卻檢測不出所用原料成分（主要以中藥新藥常見）或者含量很低，達(dá)不到批件的要求；有的產(chǎn)品生產(chǎn)出來以后卻發(fā)現(xiàn)成品率極低或雜質(zhì)極高；還有一些中藥產(chǎn)品在實驗室階段提取出的揮發(fā)油較多，于是就在生產(chǎn)工藝項中增加了提取揮發(fā)油成分，而一旦國家注冊批準(zhǔn)以后，其在放大投入生產(chǎn)時卻提取不出揮發(fā)油成分，有的雖然能提出卻少之又少，根本達(dá)不到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。這都是新藥研發(fā)試生產(chǎn)階段與藥品實際生產(chǎn)階段嚴(yán)重脫節(jié)的原因之所在。

試驗室階段所用的原料一般為上等原料，且試驗設(shè)備以精密儀器為主，因此得出的成品量少而精，確定的生產(chǎn)工藝條件也嚴(yán)格。而試驗產(chǎn)品一旦投入到試生產(chǎn)階段時，其生產(chǎn)規(guī)模被擴(kuò)大，原有的實驗條件是否合理需要試生產(chǎn)來驗證。我國現(xiàn)行GMP對新藥研發(fā)實行了較嚴(yán)格的監(jiān)督管理，要求新藥中試生產(chǎn)必須在符合藥品GMP生產(chǎn)條件的車間進(jìn)行，而且要生產(chǎn)出完全符合標(biāo)準(zhǔn)要求的3批中試產(chǎn)品，但并沒有明確規(guī)定3批的量。2007年10月1日頒布的《藥品注冊管理辦法》對新藥的中試批量作了重新規(guī)定[1]，要求按小、中、大3個批次進(jìn)行生產(chǎn)，但并沒有明確量的要求。因此，對于新藥的中試生產(chǎn)，目前還沒有一個統(tǒng)一的概念，致使試生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大程度并沒有嚴(yán)格的界限。企業(yè)在新藥研發(fā)階段為了節(jié)約成本，盲目地追求速率，試生產(chǎn)的規(guī)模并沒有向大生產(chǎn)靠攏，故產(chǎn)品僅能驗證試驗室階段的生產(chǎn)工藝，從而造成試生產(chǎn)出的藥品成品率和理論值并不能真正代表藥品上市以后生產(chǎn)的成品率，使試生產(chǎn)與上市生產(chǎn)嚴(yán)重脫節(jié)，無法保證試生產(chǎn)與上市生產(chǎn)藥品質(zhì)量的一致性。

從藥品生產(chǎn)驗證角度來看，新藥的試生產(chǎn)階段缺乏足夠的生產(chǎn)驗證數(shù)據(jù)，企業(yè)在新藥試生產(chǎn)階段所積累的數(shù)據(jù)與藥品正式生產(chǎn)上市所具備的驗證數(shù)據(jù)相比少之又少。實驗室的小試生產(chǎn)只能說明藥品的研發(fā)已具雛形，而中試生產(chǎn)則是對理論進(jìn)行實踐的檢驗，這就需要我們足夠重視中試生產(chǎn)，中試是藥品能否批準(zhǔn)上市生產(chǎn)的重要依據(jù)。但是不少研發(fā)機(jī)構(gòu)往往忽略了藥品中試生產(chǎn)的驗證環(huán)節(jié)，認(rèn)為中試生產(chǎn)階段只要生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品就可以。正是由于研發(fā)機(jī)構(gòu)對驗證環(huán)節(jié)的重視程度不夠，使藥品在中試階段所暴露出來的弊端較少，合格率均能達(dá)到98％以上，致使一些細(xì)小的關(guān)鍵環(huán)節(jié)在藥品生產(chǎn)工藝的確定中被忽略掉，從而影響了藥品批準(zhǔn)上市以后的生產(chǎn)，造成藥品注冊生產(chǎn)工藝與上市生產(chǎn)工藝不相匹配。

3 將GMP引入試生產(chǎn)階段是保證上市藥品質(zhì)量的重要手段

基于新藥試生產(chǎn)與上市后生產(chǎn)的不協(xié)調(diào)和可操作性差等問題，企業(yè)在面對新修訂的藥品GMP時，應(yīng)充分認(rèn)識藥品試生產(chǎn)和上市生產(chǎn)的重要性，要將藥品GMP引入到藥品的新藥研發(fā)階段，從藥品的原料開始就按照藥品GMP的要求進(jìn)行管理，層層把關(guān)，層層分析，對每一道工序、每一個步驟都要進(jìn)行詳細(xì)記錄，做好試驗的預(yù)分析和預(yù)生產(chǎn)，做好理論與實際的預(yù)算。中試試驗是藥品進(jìn)行大生產(chǎn)前的模擬試驗，是由實驗室研究到工業(yè)化生產(chǎn)的過渡，是藥品從實驗室到產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)過程中必不可少的環(huán)節(jié)。根據(jù)中試試驗，可為藥品工業(yè)化提供可行方案，并提供設(shè)計依據(jù)。作為企業(yè)，應(yīng)該充分認(rèn)識新藥的研發(fā)規(guī)律，科學(xué)地按照小試－中試－工業(yè)化生產(chǎn)的程序進(jìn)行。也就是說企業(yè)在試生產(chǎn)階段就應(yīng)該認(rèn)識到GMP的重要性，用GMP的理念去指導(dǎo)藥品研發(fā)及生產(chǎn)。這樣才能保證新藥注冊報批的生產(chǎn)工藝與藥品上市后生產(chǎn)工藝的一致性，才能符合新修訂的藥品GMP中“藥品上市生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝必須與藥品注冊批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝保持一致”的要求[1]。

[1]劉鳳珍，李國亮.我國實施藥品GMP的回顧與展望[J].中國藥事，2009，23（3）：286－289.