陳桂秋,盧一艷,王麗萍,牛春波,張秀茹*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 病理科,吉林 長(zhǎng)春130033;2.北京航天中心醫(yī)院 病理科,北京100039)

長(zhǎng)期以來(lái),組織病理學(xué)診斷是腫瘤診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”和臨床治療的基礎(chǔ),但組織學(xué)類(lèi)型、TNM分期都相同的腫瘤如采取相同的治療方案,患者對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后并不一致。事實(shí)上,惡性腫瘤(包括乳腺癌)是一類(lèi)分子水平上高度異質(zhì)性的疾病,組織學(xué)形態(tài)相同的腫瘤,其分子遺傳學(xué)改變不盡一致,從而導(dǎo)致腫瘤治療反應(yīng)和預(yù)后的差別。傳統(tǒng)病理形態(tài)學(xué)診斷已不能適應(yīng)現(xiàn)代腫瘤診治的需要。最近以基因表達(dá)譜和分子生物學(xué)特征為基礎(chǔ)提出的乳腺癌分子生物學(xué)分型,能較好地反映腫瘤的生物學(xué)行為,是對(duì)傳統(tǒng)腫瘤分類(lèi)的重要補(bǔ)充,具有重要的臨床指導(dǎo)意義[1]。

1 乳腺癌分子標(biāo)志及臨床意義

腫瘤分子標(biāo)志是指腫瘤組織和細(xì)胞產(chǎn)生的異常表達(dá)的生物活性物質(zhì),能反映腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及發(fā)生發(fā)展等方面的惡性生物學(xué)行為。據(jù)目前的研究,乳腺癌分子標(biāo)志大致可分為如下幾類(lèi):(1)原癌基因和抑癌基因:Her-1、Her-2、cmyc、ras、p53、muc1;(2)增殖與凋亡相關(guān)標(biāo)志:Ki67、p27、bcl2、CyclinD1等;(3)與侵襲性和轉(zhuǎn)移性相關(guān)的因子:VEGF、CD44、nm23等;(4)激素受體:ER、PR;5.特異性蛋白:Telomerase、Ps2等。Perou[2]等于2000年在小樣本(42例)的乳腺腫瘤標(biāo)本中,依據(jù)ER、PR、Her2基因譜表達(dá)情況對(duì)乳腺癌進(jìn)行分類(lèi),提出了乳腺癌分子分型中的固有分型,成為目前乳腺癌分子分型的基礎(chǔ)。

1.1 激素受體

ER和PR是具有經(jīng)典意義的一類(lèi)標(biāo)志。乳腺是性激素的靶器官,正常情況下組織存在雌激素和孕激素兩類(lèi)受體。當(dāng)乳腺上皮癌變時(shí),ER和PR會(huì)全部或部分消失,如果乳腺腫瘤仍表達(dá)這兩類(lèi)受體,表明該腫瘤受內(nèi)分泌調(diào)節(jié),可采用內(nèi)分泌治療,且性激素受體陽(yáng)性的腫瘤療效和預(yù)后均普遍好于性激素受體陰性的腫瘤。2007年進(jìn)一步將ER、PR的表達(dá)作為乳腺癌治療選擇的首要指標(biāo),并列入乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)度評(píng)估參數(shù)。

1.2 Her-2

C-erbB-2/neu基因編碼具有酪氨酸激酶活性的跨膜生長(zhǎng)因子受體P185蛋白(即Her-2),參與調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖及分化。約20%-25%的乳腺癌細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)Her-2,它是乳腺癌重要的分子標(biāo)志之一[3],2007年StGallen指南[4]加入Her-2作為重要的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo),認(rèn)為只要是乳腺癌患者的Her-2陽(yáng)性,即有中-高度的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),曲妥珠單抗的抗Her-2治療可以減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),延長(zhǎng)生存期。

2 乳腺癌的分子分型

Perou等用含有8102種人類(lèi)基因及用其克隆的互補(bǔ)DNA(cDNA)芯片,以乳腺導(dǎo)管腔上皮細(xì)胞(1uminal epithelial cel1)、基底細(xì)胞/肌上皮細(xì)胞(basal epithelial cel1)以及其他腫瘤細(xì)胞系作為對(duì)照,對(duì)65份乳腺癌標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)不同腫瘤之間基因表型存在較大差異,但有496種基因在乳腺癌表達(dá)基本一致,即所謂的“固有基因亞群(intrinsic gene subset)”。根據(jù)與對(duì)照乳腺組織基因表型的比較,將乳腺癌分為四個(gè)亞型:管腔型、正常乳腺樣型、HER-2高表達(dá)型、基底細(xì)胞樣型。乳腺癌ER(+)組基因表達(dá)與乳腺的腔上皮細(xì)胞相似,稱(chēng)為ER(+)的luminal-like型(管腔型)。其余三種亞型基因表達(dá)ER(-):基因表達(dá)與乳腺基底細(xì)胞相似的稱(chēng)為basal-like型(基底細(xì)胞樣型);高表達(dá)Her-2及其相關(guān)基因的稱(chēng)為Her-2(+)型(HER-2高表達(dá)型);基因表達(dá)與乳腺纖維腺瘤及正常乳腺組織相似的稱(chēng)為normal breast-like型(正常乳腺樣型)。稍后的研究表明,ER(+)的 lumina1-1ike型還可分為A、B兩個(gè)亞型[2,5,6]。各亞型的基因變化很多,甚至包括一些未知基因,且具有不同的病程進(jìn)展、治療反應(yīng)和預(yù)后。

2.1 基因表達(dá)

luminal A型[ER(+)或PR(+)且HER-2(-)]:該型高表達(dá)ER、雌激素調(diào)節(jié)蛋白LIV-1,轉(zhuǎn)錄因子中的肝細(xì)胞核因子3(HNF3A),X-box結(jié)合蛋白1(XBP1),GATA-結(jié)合蛋白3(GATA3),FOXA1和TTF3[7],ESR1,SCUBE2[8]等,這類(lèi)腫瘤的TP53突變率很低(13%)且與Her-2-基因的表達(dá)有高度的一致性。此型預(yù)后最好,多見(jiàn)于絕經(jīng)后女性,對(duì)化療不敏感而適合內(nèi)分泌治療;

luminal B型[ER(+)或PR(+)且HER-2(+)]:中等程度表達(dá)腔上皮特殊基因,包括上面提到的ER族,它與luminalA型的較大區(qū)別在于高表達(dá)一些特異的基因如GGH、LAPT-MB4、NSEP1和CCNE1,但是它們的協(xié)調(diào)功能尚不明確,另外還表達(dá)SQLE[8]、ERBB2和GRB7[9]。此型和Her-2(+)型相似,但其浸潤(rùn)性卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于Her-2型,腫瘤體積較小且激素受體水平較高;

Her-2過(guò)表達(dá)型[ER(-)、PR(-)且HER-2(+)]:高表達(dá)位于 17q22.24的 ERBB2擴(kuò)增子區(qū)的幾個(gè)基因,包括ERBB2、GRB7和 TRAP100的基因,還表達(dá) PPARBP[9]。 此型TP53的突變率很高,腫瘤分化較差,通常是組織學(xué)III級(jí)別。此型對(duì)靶向治療敏感,但預(yù)后較差。

basal-like型[ER(-),PR(-)且HER-2(-)]:主要特點(diǎn)是高表達(dá)KRT5和KRT17、膜聯(lián)蛋白8、CX3CL1和TRIM29、c-KIT、FOXC1和P-Cadherin、層粘連蛋白(1aminin)及脂肪酸結(jié)合蛋白的基因[10]以及CK5/6、CK1等,這類(lèi)亞型完全不表達(dá) luminal/ER基因族。此型最多見(jiàn)于青年女性及BRA1攜帶者,大部分有TP53突變及 BRCA1突變?；颊叩腅R、PR、Her-2表達(dá)均陰性,即所謂“三陰型乳腺癌”.有作者認(rèn)為基底細(xì)胞樣型乳腺癌和三陰型乳腺癌是完全相同的乳腺癌亞型,其實(shí)二者存在相同之處。從概念上講基底細(xì)胞樣型乳腺癌是依據(jù)基因表達(dá)譜鑒定出來(lái)的一種乳腺癌亞型,三陰型乳腺癌則是用免疫組化染色方法鑒別出來(lái)的是不同范疇的兩種腫瘤[11]。二者臨床預(yù)后較差,對(duì)內(nèi)分泌治療和靶向治療均不敏感。[ER(-),HER-2(-)],同時(shí)基底上皮分子標(biāo)志物,如CK5/6、CK14、CK117及EGFR陰性表達(dá)。

Normal-like型:高表達(dá)脂肪組織及非上皮細(xì)胞的基因,并強(qiáng)表達(dá)基底上皮基因,低表達(dá)腔上皮基因,包括PIK3R1、AKR1C1、FABP4、PPA R、FACL2 等。此型對(duì)化療最不敏感,但預(yù)后較好。

2.2 與臨床病理學(xué)、預(yù)后、治療的關(guān)系 乳腺癌的分子分型為乳腺癌患者臨床特點(diǎn)、預(yù)后及治療等提供了依據(jù),也是目前臨床研究的方向與重點(diǎn)。

2.2.1 同臨床病理學(xué)特點(diǎn)關(guān)系

盡管乳腺癌的分子分型是基于歐美乳腺癌人群展開(kāi)的,但KunYu等人通過(guò)基因研究發(fā)現(xiàn),分子亞型的相似性存在于亞洲人群和高加索人群,證實(shí)了這樣的分型方法同樣適用于中國(guó)人[12],目前關(guān)于中國(guó)乳腺癌患者分子分型的研究較少,袁中玉等[13]在1 280例乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)basal-like型、Her-2型和 luminal型乳腺癌分別占20.9%、23.2%和 55.9%。Basal-like型乳腺癌年輕患者所占比例較大,＜35歲者占13.4%;有乳腺癌家族史者所占比例較高,為7.1%。HER-2型乳腺癌確診時(shí)腫塊較大者所占比例較多,＞5 cm者占15.5%;淋巴結(jié)陽(yáng)性者較多,占54.2%;病理分期較晚,Ⅲ期者達(dá)34.3%。luminal型乳腺癌患者年齡偏大,≥35歲者占91.7%;確診時(shí)病理分期較早,I期者占20.4%。陳莉穎等亦發(fā)現(xiàn)luminal A型所占比例最高;Her-2過(guò)表達(dá)型在50歲-59歲年齡段發(fā)病較多見(jiàn);浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌是最常見(jiàn)的病理組織類(lèi)型;Her-2過(guò)表達(dá)型和luminal B型多枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況更常見(jiàn):Her-2過(guò)表達(dá)型和 basal-1ike型腫瘤較 luminal A型更大[14]。亦有研究發(fā)現(xiàn)年齡、月經(jīng)狀況、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀況和臨床分期等臨床病理學(xué)指標(biāo)在乳腺癌各分子亞型間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。我們認(rèn)為這種差異可能與研究對(duì)象、檢測(cè)的技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)、研究環(huán)境等因素有關(guān)。

2.2.2 同預(yù)后關(guān)系

Ihemelandu等[16]報(bào)道372例乳腺癌病例中位隨訪36個(gè)月的結(jié)果顯示,各分子亞型的局部復(fù)發(fā)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但basal-like型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯高于luminal A型、Her-2過(guò)表達(dá)型和luminal B型,且basal-like型是預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素。basal-like型、Her-2過(guò)表達(dá)型、luminal A型和 luminal B型的平均生存期分別為 63.3、64.4、73.4和 77.6個(gè)月,各亞型中basal-like型和Her-2過(guò)表達(dá)型預(yù)后最差,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義。Haffty等[17]回顧分析482例行保乳手術(shù)患者,中位隨訪7.9年,結(jié)果顯示basal-like型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯高于其他亞型,也是預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素,而局部復(fù)發(fā)和其他亞型相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。袁中玉等[13]中位隨訪1280例乳腺癌患者46個(gè)月時(shí),發(fā)現(xiàn) Basal-like型、Her-2型和luminal型乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為25.0%、27.9%和11.7%,basal-like型和Her-2型乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著高于luminal型患者,basal-like型與Her-2型乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但basal-like型乳腺癌患者肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率(13.4%)較高。同時(shí)作者還發(fā)現(xiàn)basal-like型、Her-2型和luminal型乳腺癌患者的5年無(wú)病生存率分別為72.2%、68.2%和86.2%,5年總生存率分別為88.6%、83.8%和95.8%。連臻強(qiáng)[15]中位隨訪482例乳腺癌患者62個(gè)月的結(jié)果顯示,Her-2過(guò)表達(dá)型和basal-like型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均高于luminal A型,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而各分子亞型的局部復(fù)發(fā)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;運(yùn)用Kaplan-Meier法分析乳腺癌各分子亞型的無(wú)病生存(disease-free survival,DFS)、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存(distant disease-free survival,DDFS)和總生存(overall survival,OS)曲線。結(jié)果顯示,luminal A型的DFS和DDFS均明顯優(yōu)于Her-2過(guò)表達(dá)型、basal-like型和luminal B型,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而HER-2過(guò)表達(dá)型和basal-like型的OS明顯低于luminal A型,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

眾多研究均認(rèn)為basal-like亞型是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素,無(wú)論淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否,患者無(wú)病生存間期及總生存期均明顯縮短,成為除腫瘤大小外最重要的患者預(yù)后預(yù)測(cè)因子。

2.2.3 治療

luminal型屬于內(nèi)分泌治療敏感性腫瘤,雖然有部分臨床資料證實(shí)luminal B型由于存在Her-2陽(yáng)性,較luminal A型對(duì)三苯氧胺的反應(yīng)性明顯下降,但改用阿那曲唑可以提高內(nèi)分泌治療的療效。

Her-2型患者,Her-2表達(dá)情況可以預(yù)測(cè)對(duì)化療的療效,高表達(dá)預(yù)示著對(duì)化療尤其是環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(CMF)方案的抵抗,而對(duì)蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)藥物的化療方案敏感,且呈量效關(guān)系,DiGiovanna等[18]研究發(fā)現(xiàn)Her-2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞對(duì)高劑量的6周期環(huán)磷酰胺、阿霉素和5-氟尿嘧啶(CAF)方案化療更為敏感,作者認(rèn)為高劑量化療可克服Her-2表達(dá)所引起的耐藥,從而極大地提高化療反應(yīng)率。雖然Her-2型對(duì)化療較為敏感,但其預(yù)后較luminal差,而靶向治療藥物赫賽汀的出現(xiàn)極大地改善了Her-2型患者的預(yù)后。

basal-like型乳腺癌的高侵襲生物學(xué)機(jī)制仍不清楚,有報(bào)道[19]用基因芯片技術(shù)對(duì)82例乳腺癌進(jìn)行分子分型預(yù)測(cè)新輔助化療療效,結(jié)果表明basal-like亞型和Her2+/ER-亞型對(duì)含紫杉及蒽環(huán)類(lèi)的新輔助化療方案的pCR率均為45%,明顯高于luminal亞型6%的pCR率。Carey等[20]用免疫組化法將乳腺癌分為四個(gè)亞型來(lái)預(yù)測(cè)阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺的新輔助化療療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)basal-like亞型和Her2+/ER 亞型有更高的臨床有效率和pCR率。周波[21]等用相同方法預(yù)測(cè)紫杉聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)新輔助化療的療效獲得相似結(jié)果:分子分型中的luminal B亞型、basal-like亞型、Her2+/ER-亞型對(duì)新輔助化療方案敏感性?xún)?yōu)于luminal A亞型。由于basal-like型乳腺癌激素受體和Her-2均為陰性,內(nèi)分泌治療和赫賽汀均對(duì)其無(wú)效,尋求治療此型患者的分子靶向藥物成為當(dāng)務(wù)之急,目前有報(bào)道應(yīng)根據(jù)具體基因表達(dá)譜的改變選擇相應(yīng)的靶向藥物如:caveolin-1過(guò)表達(dá)對(duì)新型紫杉醇ABI-007有較大的反應(yīng)性和安全性;BRCAl突變?nèi)橄侔┒鄬賐asal-like亞型,而 BRCAl突變的乳腺癌同樣對(duì)新輔助化療更敏感,特別是對(duì)含鉑類(lèi)化療方案,而對(duì)于紫杉醇類(lèi)不敏感。2006年美國(guó)圣安東尼奧乳腺癌年會(huì)(SABCS)Garber等[22]報(bào)告新輔助化療選擇順鉑(DDP)單藥4個(gè)療程治療28例Ⅱ、Ⅲ期basal-like型乳腺癌,結(jié)果顯示病理完全緩解率達(dá)22%(6/28)。

3 乳腺癌其他分子分型

由于基因表達(dá)譜測(cè)定的實(shí)驗(yàn)室和方法不同,在Perou固有分型的的基礎(chǔ)上產(chǎn)生了其他的分型:

3.1 70基因預(yù)后分型 為了尋找一個(gè)能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的指標(biāo),荷蘭癌癥研究所利用DNA微陣列技術(shù),檢測(cè)了117例腋窩淋巴結(jié)陰性年輕乳腺癌患者的基因表達(dá)譜,發(fā)現(xiàn)一組基因(包括70個(gè)基因)的表達(dá)譜能夠準(zhǔn)確地判斷預(yù)后,表達(dá)預(yù)后差信號(hào)患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)(OR)是表達(dá)預(yù)后好信號(hào)患者的28倍。將此分型與St.Gallen及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所(NIH)輔助治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較,結(jié)果顯示:該預(yù)后分型可以減少淋巴結(jié)陰性年輕乳腺癌患者接受不必要輔助治療的概率[23]。該分型對(duì)ER陽(yáng)性和ER陰性、淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌有預(yù)測(cè)意義

3.2 21-基因復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)(RS)分型 可作為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的量化指標(biāo),Paik[24]等根據(jù)這16個(gè)癌癥相關(guān)基因和5個(gè)參考基因的表達(dá)水平計(jì)算出RS,并根據(jù)R S將美國(guó)乳腺與腸道外科輔助治療研究組的B-14研究中的患者分為高、中或低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組。R S＜18為低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組(51%),RS為18-30為中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組(22%),而 RS≥31為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組(27%)。高、中、低風(fēng)險(xiǎn)組10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別是30.5%、14.3%和6.8%。低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率顯著低于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組(P＜0.001)。在預(yù)測(cè)預(yù)后方面,RS顯著優(yōu)于年齡和腫瘤大小作為獨(dú)立預(yù)后因素的作用(P＜0.001)。由此可見(jiàn),RS可作為預(yù)測(cè)經(jīng)他莫昔芬治療后的淋巴結(jié)陰性、ER陽(yáng)性乳腺癌患者遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的量化指標(biāo)?？捎糜趯?duì)早期ER陽(yáng)性乳腺癌患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。增殖或基因組分級(jí)也是ER陽(yáng)性腫瘤的有效預(yù)測(cè)因子。3.3 傷口反應(yīng)分型 對(duì)照核心血清反應(yīng)基因(core serum response,CSR),在乳腺癌基因數(shù)據(jù)庫(kù)中檢測(cè)CSR表達(dá)譜,將患者分為血清激活基因和血清靜止基因兩組,發(fā)現(xiàn)CSR信號(hào)激活組較靜止組預(yù)后差,多因素分析顯示,該分型是一個(gè)獨(dú)立的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后預(yù)測(cè)因子[25];

3.4 兩基因表達(dá)分型 Ma[26]等應(yīng)用TAM單藥治療乳腺癌患者,發(fā)現(xiàn)HXOB13和IL17BR兩基因表達(dá)的比值能預(yù)測(cè)TAM的療效;Goetz等[27]經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),在淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者中,HXOBl3/ILl7BR比值與預(yù)后無(wú)關(guān);而在淋巴結(jié)陰性的患者中,高HXOBl3/ILl7BR比值提示預(yù)后差。

此外還有肺轉(zhuǎn)移相關(guān)基因分型;缺氧反應(yīng)信號(hào)分型;癌基因信號(hào)通路分型;侵襲性基因信號(hào)分型。雖然乳腺癌具有不同的分子分型,但是大多數(shù)分子分型對(duì)預(yù)后具有相似的預(yù)測(cè)能力,提示在乳腺癌中可能存在一個(gè)通用的生物學(xué)分型。

4 乳腺癌分子分型存在的問(wèn)題

乳腺癌的分子分型,對(duì)于指導(dǎo)我們預(yù)測(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)和選擇治療方法提供了重要依據(jù),相信在不遠(yuǎn)的將來(lái),將會(huì)成為我們?cè)\治乳腺癌的重要依據(jù)。不過(guò)由于目前的分子分型還不完善,分型的方法也不完全一致,有約10%的腫瘤尚不能分型。用基因芯片技術(shù)對(duì)乳腺癌的基因表達(dá)進(jìn)行分子分型,較傳統(tǒng)的分類(lèi)能更好地反映腫瘤的生物學(xué)行為。但不同的基因芯片平臺(tái)對(duì)腫瘤的分型檢測(cè)結(jié)果可能會(huì)出現(xiàn)分歧,且由于其不適用于福爾馬林固定、石蠟包埋的標(biāo)本,且費(fèi)用昂貴、實(shí)際操作困難,只能局限于實(shí)驗(yàn)室,很難廣泛應(yīng)用于臨床,臨床上很多研究是通過(guò)免疫組化法替代基因芯片技術(shù)在蛋白質(zhì)水平上對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型進(jìn)行研究[28-30]。但腫瘤組織的異質(zhì)性可能使基因芯片技術(shù)的分子亞型和免疫組化法結(jié)果不完全一致[19,31]。因此用免疫組化法尚不能完全取代基因芯片技術(shù)對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型。目前迫切需要找到一個(gè)實(shí)用、通用的、適合中國(guó)人群的乳腺癌分子分型,以便更好地指導(dǎo)臨床。

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