劉肖藝 劉慶淮

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是臨床常見視網(wǎng)膜血管疾病，病情緩慢冗長(zhǎng)，致盲率僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變。主要發(fā)病人群為中老年人，其中約一半的人年齡＜65歲［1］。盡管血栓的部位有所不同，但是顳側(cè)的BRVO經(jīng)常伴發(fā)黃斑水腫(macular edema，ME)，發(fā)生率為46.7%，導(dǎo)致的低視力和失明率為57.4%。ME是導(dǎo)致視功能損害的首要原因，嚴(yán)重或長(zhǎng)期(＞8個(gè)月)的ME會(huì)造成永久的視力損害。

1 BRVO的發(fā)病機(jī)制

雖然對(duì)BRVO的發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有完全了解，但以下風(fēng)險(xiǎn)因素是需要關(guān)注的:年齡(通常是六七十歲)、高血壓、視網(wǎng)膜動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、高脂血癥和吸煙［1］。目前認(rèn)為BRVO的發(fā)病是多因素的，主要為三大機(jī)制的聯(lián)合作用:動(dòng)靜脈交叉處對(duì)靜脈的壓迫、靜脈血管壁的退行性改變和血液因素的異常。

Koyanagi［2］在1928年首次報(bào)道了 BRVO與動(dòng)靜脈交叉處的關(guān)系，這些交叉點(diǎn)導(dǎo)致了靜脈管腔的機(jī)械性狹窄，是BRVO發(fā)生的重要因素。A/V交叉處的動(dòng)靜脈共處同一個(gè)外鞘膜，薄壁的靜脈位于硬且厚的動(dòng)脈管壁與致密的視網(wǎng)膜細(xì)胞之間，此處的靜脈管腔通常比較狹窄，為BRVO的發(fā)生提供了條件。由于在A/V交叉處的動(dòng)脈硬化和外鞘膜收縮時(shí)，會(huì)使此處的靜脈受壓產(chǎn)生血液湍流，對(duì)靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)膜基質(zhì)產(chǎn)生損害，從而導(dǎo)致靜脈機(jī)械性的阻塞。組織學(xué)研究結(jié)果顯示，A/V交叉處?kù)o脈管腔在數(shù)月至數(shù)年不等的病程中，不同程度存在部分血栓再通現(xiàn)象。通過(guò)熒光造影也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)靜脈血流完全阻塞的情況，這點(diǎn)與動(dòng)脈栓塞是不同的。因此，對(duì)于靜脈阻塞的進(jìn)程、溶栓的速度、有無(wú)阻塞的反復(fù)發(fā)生等，目前還不很清楚［3］。還有一些研究揭示了血黏度升高與BRVO之間的聯(lián)系，血黏度主要依賴于紅細(xì)胞壓積和血漿纖維蛋白原的濃度，在血流變緩和紅細(xì)胞聚集的條件下血黏度會(huì)進(jìn)一步升高。另一個(gè)與BRVO發(fā)病機(jī)制有關(guān)的血液功能紊亂是凝血-纖溶平衡失調(diào)［4］。因此，BRVO患者可能存在以下異常:激活蛋白C抵抗(即APC抵抗)、蛋白C或蛋白S缺乏、抗磷脂抗體、高同型半胱氨酸血癥等。

2 BRVO繼發(fā)ME的發(fā)病機(jī)制

Gass［5］指出，在正常的生理情況下，眼內(nèi)的液體和電解質(zhì)是從玻璃體通過(guò)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜引流到血循環(huán)中的。在此過(guò)程中，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)的排水功能，可以阻止細(xì)胞外液積聚在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層和視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下，而視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮的緊密連接也阻止了血管內(nèi)大分子物質(zhì)向外滲漏。

一旦視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮的緊密結(jié)構(gòu)遭到破壞，血管內(nèi)的液體和大分子物質(zhì)即可向外滲漏，液體積聚在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮的外叢狀層的細(xì)胞外間隙，形成視網(wǎng)膜水腫。根據(jù)Starling's法則［6］，認(rèn)為BRVO繼發(fā)的ME是因?yàn)檩^多液體從血管滲漏進(jìn)入組織所致。由于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接受損、玻璃體視網(wǎng)膜的黏附力下降，以及視網(wǎng)膜產(chǎn)生的血管滲透性因子進(jìn)入玻璃體腔，這些都導(dǎo)致了血-視網(wǎng)膜屏障破壞，使得組織發(fā)生水腫［7］。水腫是由于血漿向血管外滲出的量超過(guò)組織的吸收量而產(chǎn)生。滲出可以用熒光血管造影來(lái)評(píng)價(jià)。血管內(nèi)皮細(xì)胞或者壁細(xì)胞的數(shù)目不足可能與滲出有關(guān)，也可能是細(xì)胞增殖的促進(jìn)因子不足，或者是細(xì)胞外基質(zhì)的損害所致［3］。Noma［7］等研究認(rèn)為BRVO的患者血管阻塞誘導(dǎo)了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和IL-6的表達(dá)，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞和視網(wǎng)膜通透性增加。因此，VEGF和IL-6可能參與了BRVO中ME的發(fā)生和發(fā)展，是引起滲出重要的細(xì)胞因子。ME和視網(wǎng)膜缺氧密不可分，而黃斑中心的缺氧程度和視力下降成正比。若缺氧持續(xù)存在會(huì)對(duì)黃斑造成不可逆轉(zhuǎn)的器質(zhì)性損害，視力也會(huì)幾乎完全喪失。多數(shù)情況下，BRVO的ME和視網(wǎng)膜內(nèi)出血在6～12個(gè)月會(huì)消失，因?yàn)闄C(jī)體能夠產(chǎn)生側(cè)支循環(huán)。

3 BRVO繼發(fā)ME的治療

治療BRVO繼發(fā)ME的方法有激光、藥物和手術(shù)等，但這些方法幾乎都缺少足夠的證據(jù)來(lái)證明有效性。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)確定的有效方法是黃斑部格柵樣光凝，術(shù)后可見視網(wǎng)膜血管收縮。推測(cè)由于視細(xì)胞數(shù)目的減少而抑制視網(wǎng)膜外層的耗氧量，使氧供給增加。此外，伴隨色素上皮細(xì)胞破壞而造成的外屏障破壞，使脈絡(luò)膜對(duì)視網(wǎng)膜內(nèi)層的供養(yǎng)成為可能［8］。雖然大規(guī)模臨床隨機(jī)調(diào)查的視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞研究(BVOS)顯示了視網(wǎng)膜光凝對(duì)抑制視網(wǎng)膜新生血管和玻璃體出血有良好的效果，格柵樣光凝也可以改善ME;但其他小規(guī)模的隨機(jī)臨床調(diào)查中未見有意義的結(jié)果［9］，臨床中光凝無(wú)效的病例也是常見的。

玻璃體腔注射 VEGF抑制劑(如 Macugen、Avastin、Lucentis)治療ME也顯示一定的療效。其中玻璃體腔注射Macugen，每6周 0.3 ～1.0 mg，治療眼平均提高 10 個(gè) ETDRS字母，ME明顯減輕［10］。這是第一個(gè)證明對(duì)BRVO繼發(fā)ME治療有效的隨機(jī)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn);同時(shí)，也是抑制VEGF對(duì)治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞有效的證據(jù)。Avastin是世界上首個(gè)批準(zhǔn)上市的VEGF抑制劑，可以拮抗所有的VEGF-A同源異構(gòu)體。有不少關(guān)于眼內(nèi)注射Avastin治療BRVO繼發(fā)ME的研究報(bào)道［11-13］。在單次的眼內(nèi)注射1.25 mg Avastin 1個(gè)月后，所有眼的視力有所提高和黃斑中心厚度下降;然而效果并不持久，6周后大部分眼的ME明顯復(fù)發(fā)。Lucentis與Macugen類似，全身及局部的不良反應(yīng)均很小。Campochiaro等［14］對(duì)40例視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)ME的患者進(jìn)行玻璃體腔注射Lucentis，連續(xù)3個(gè)月，每月注射1次后，接近90%眼的ME明顯消退。此外，治療前VEGF在房水中的含量與治療后視力提高有相關(guān)性，而與疾病持續(xù)時(shí)間或患者年齡無(wú)關(guān)。這些數(shù)據(jù)顯示，BRVO患者的視網(wǎng)膜產(chǎn)生過(guò)量VEGF是導(dǎo)致ME的主要原因。對(duì)于激光治療ME無(wú)效的或有禁忌證的患者可以采用玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)，同時(shí)也可以行動(dòng)靜脈鞘剝離聯(lián)合內(nèi)界膜去除術(shù)，或許可以提高視力。

目前，正在進(jìn)行的研究是關(guān)于玻璃體內(nèi)注射VEGF抑制劑對(duì)于阻止BRVO晚期新生血管的發(fā)生是否有效，療效是否穩(wěn)定。還有一些研究是分析不同聯(lián)合療法的長(zhǎng)期療效，這些研究尚未最終完成。但已有證據(jù)表明，玻璃體內(nèi)注射曲安奈德(Triamcinolone acetonide，TA)聯(lián)合激光光凝比單一應(yīng)用TA或者單獨(dú)應(yīng)用激光光凝對(duì)于視力預(yù)后更好［15］。而玻璃體腔內(nèi)注射VEGF抑制劑如Lucentis、Avastin聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝的治療，特別對(duì)于缺血型BRVO和ME患者療效也比較好，可顯著減少新生血管的形成。即使對(duì)于有繼發(fā)性青光眼的病例，聯(lián)合這些治療也可顯著減少虹膜新生血管和降低眼內(nèi)壓［16］。黃斑區(qū)格柵樣光凝和玻璃體內(nèi)注射Avastin(或用緩釋裝置)是另一種聯(lián)合療法用于治療持續(xù)性ME。

4 BRVO繼發(fā)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜脫離和黃斑裂孔

除了黃斑囊樣水腫是影響黃斑功能的主要原因之外，另一個(gè)導(dǎo)致視力預(yù)后不佳的原因是累及黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜脫離(retinal detachment，RD)，伴有或不伴有視網(wǎng)膜裂孔。也可以說(shuō)，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜脫離和(或)黃斑裂孔是持續(xù)性ME的一種轉(zhuǎn)歸，另一種轉(zhuǎn)歸是黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下的瘢痕，都會(huì)嚴(yán)重影響視力預(yù)后。這類RD通常是組織牽引所形成的，常伴有視網(wǎng)膜前膜(epiretinal membrane，ERM)或新生血管膜［17］。此外，不伴有RD的視網(wǎng)膜裂孔也很常見。繼發(fā)于BRVO視網(wǎng)膜裂孔的發(fā)生率在BRVO患者中為1.6% ～3%［18-19］，其中發(fā)生于黃斑區(qū)的更少見［19］。大多數(shù)裂孔是由于玻璃體視網(wǎng)膜的牽拉作用所形成［20］，比如馬蹄形、裂隙樣、梨形裂孔等，并多見于后極部的靜脈阻塞區(qū)域;而發(fā)生于黃斑區(qū)的圓形裂孔通常是持續(xù)性的囊樣改變導(dǎo)致視網(wǎng)膜萎縮變薄，以及組織牽拉的共同作用所致。也有個(gè)案報(bào)道繼發(fā)于BRVO黃斑區(qū)的馬蹄形裂孔［21］。過(guò)去多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，玻璃體視網(wǎng)膜牽引是由于視網(wǎng)膜新生血管組織引發(fā)玻璃體收縮所致，是形成裂孔的主要原因。其基本的病理過(guò)程為:①新生血管組織形成并觸及玻璃體后界膜;②多種因素導(dǎo)致玻璃體改變;③玻璃體收縮聯(lián)合新生血管組織牽引，撕拉網(wǎng)膜時(shí)引起視網(wǎng)膜裂孔和玻璃體出血。但是臨床觀察發(fā)現(xiàn)不同時(shí)伴有視網(wǎng)膜新生血管的牽拉形成裂孔類型更加多見。Kir等［18］報(bào)道7例BRVO繼發(fā)孔源性視網(wǎng)膜脫離(rhegmatogenous retinal detachment，RRD)患者中只有2眼同時(shí)有視網(wǎng)膜新生血管。Chess等［20］也報(bào)道2例BRVO和RRD不伴有新生血管。因此，Gutman等［19］注意到靜脈阻塞區(qū)域的局部缺血和萎縮性改變，使此處的視網(wǎng)膜對(duì)玻璃體視網(wǎng)膜的牽引變得更加敏感，是形成裂孔的主要原因。Regenbogen等［22］提出了循環(huán)障礙導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性的理論，他們認(rèn)為視網(wǎng)膜的循環(huán)障礙引起視網(wǎng)膜內(nèi)層和脈絡(luò)膜的循環(huán)障礙，視網(wǎng)膜變薄和外層組織損害導(dǎo)致視網(wǎng)膜裂孔形成。組織學(xué)檢查也揭示了BRVO患者視網(wǎng)膜內(nèi)層萎縮，并導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)層變薄，增加了視網(wǎng)膜裂孔形成的機(jī)會(huì)。這或許是引起視網(wǎng)膜裂孔更常見和主要的原因。此外，不伴有裂孔的后極部牽拉性視網(wǎng)膜脫離也很常見［19］，并會(huì)累及黃斑區(qū)，嚴(yán)重影響視力。

Kir等［18］建議密切觀察BRVO患者視網(wǎng)膜裂孔的形成，一旦發(fā)現(xiàn)早期行光凝治療。無(wú)論是黃斑裂孔還是后極部牽拉性視網(wǎng)膜脫離，通常對(duì)PPV的治療效果良好，不過(guò)此類患者術(shù)后增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率要明顯高于普通RRD，尤其是裂孔附近伴有新生血管膜，以及黃斑附近的后部玻璃體仍然黏附于視網(wǎng)膜內(nèi)界膜上的病例。

5 視力與預(yù)后

視力是對(duì)黃斑供氧非常敏感的指標(biāo)，因此，BRVO的最終視力是由黃斑病變情況所決定。BRVO的自然病程有較好的視力預(yù)后:50%～60%的患者在沒(méi)有治療的情況下視力可達(dá)到20/40甚至更好［23］。而它導(dǎo)致的視力喪失主要是由于持續(xù)性ME、視網(wǎng)膜新生血管形成、玻璃體出血、黃斑裂孔和牽拉性視網(wǎng)膜脫離等原因。BRVO的自然病程受下面因素決定:阻塞的范圍和程度、受累范圍動(dòng)脈灌注的完整性及側(cè)支循環(huán)的有效性。來(lái)自黃斑附近的主干靜脈、細(xì)靜脈的滲出在急性期會(huì)造成漿液性脫離［24］，但大多數(shù)至慢性期可以吸收，因而多數(shù)患者的視力是可以恢復(fù)的。但是檢眼鏡無(wú)法觀察到的前毛細(xì)血管細(xì)動(dòng)脈、毛細(xì)血管、后毛細(xì)血管來(lái)源的彌漫性滲出，會(huì)造成慢性的ME，它們和新生血管引起的玻璃體出血患者的視力預(yù)后較差［23］。BRVO患者中發(fā)展到視網(wǎng)膜新生血管形成和持續(xù)ME的分別占25%和60%，而且缺血性ME與非缺血性ME相比視力預(yù)后更差。然而，F(xiàn)inkelstein［25］通過(guò)對(duì)有黃斑缺血的23只患眼觀察發(fā)現(xiàn)，91%患者在1年內(nèi)視力恢復(fù)到20/40甚至更好。這些有爭(zhēng)議的報(bào)道使得對(duì)BRVO患者的預(yù)后視力很難判斷。

6 結(jié)論

BRVO的發(fā)病機(jī)制是多因素的，其中異常的動(dòng)靜脈交叉、血管壁的退行性改變及異常的血液因子是造成視網(wǎng)膜靜脈阻塞的基本發(fā)病機(jī)制;但是其病理過(guò)程并不是十分清楚，例如出血的機(jī)制、無(wú)灌注區(qū)域的程度、側(cè)支循環(huán)和短路的形成、黃斑病變與修復(fù)等，都需要進(jìn)一步的深入研究。同時(shí)，對(duì)于導(dǎo)致BRVO發(fā)生的一些危險(xiǎn)因素也正在研究中，譬如特殊的血脂異常，這些研究結(jié)果將有希望改善原發(fā)性和繼發(fā)性視網(wǎng)膜靜脈紊亂，阻止進(jìn)一步黃斑病變的發(fā)生和預(yù)防復(fù)發(fā)。此外，BRVO的動(dòng)物模型，特別是慢性視網(wǎng)膜水腫的動(dòng)物模型還沒(méi)有建立，也需要盡快研究。當(dāng)這些難題被一個(gè)一個(gè)攻克時(shí)，最終BRVO的預(yù)防和治愈也是可期待的。

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