王鳳芝

（佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科，黑龍江 佳木斯 154002）

藥物性肝損害(drug induced liver injury，DILI)是嚴(yán)重的藥源性疾病之一，約占藥物不良反應(yīng)病例的10%～15%[1]。本文病例為冠心病患者服用調(diào)脂藥辛伐他汀致藥物性肝損害，提示臨床藥師及醫(yī)師對(duì)使用調(diào)脂藥的患者要加強(qiáng)肝功能的監(jiān)測(cè)，保障患者臨床用藥的安全性。

1 病例

患者65歲，男性。因“胸悶、胸痛、氣急14天”入院。入院診斷：冠心病，急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后，心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)；高血壓病。

患者2011年1月23日開(kāi)始每晚頓服辛伐他汀20 mg調(diào)脂，1月24日開(kāi)始口服氯吡格雷75 mg，qd抗血小板聚集。患者1月25日查高密度脂蛋白（HDL）0.87 mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）1.65 mmol/L，總膽固醇（TC）3.01 mmol/L，甘油三酯（TG）1.09 mmol/L。

2月4日患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）71 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）37 U/L，總蛋白57 g/L，白蛋白37 g/L，球蛋白20g/L。

2月13日患者（早6：00）ALT 1 270U/L，AST 1 269U/L，（下午2：00）ALT 1 202 U/L，AST 1 269 U/L，總蛋白59 g/L，白蛋白37 g/L，球蛋白22 g/L。

發(fā)現(xiàn)肝功能異常當(dāng)天，即停用辛伐他汀，并給予多烯磷脂酰膽堿、甘利欣等保肝降酶治療，期間定期監(jiān)測(cè)肝功能，ALT、AST水平逐漸降低。

2月23日復(fù)查：ALT 152U/L，AST 90U/L，總蛋白63 g/L，白蛋白35 g/L，球蛋白28 g/L，肝功能基本恢復(fù)正常。

2 討論

患者入院時(shí)轉(zhuǎn)氨酶正常，入院治療過(guò)程中，在使用辛伐他汀后轉(zhuǎn)氨酶升高，停用辛伐他汀并給予保肝治療后肝功能基本恢復(fù)正常，提示可能為辛伐他汀導(dǎo)致的藥物性肝損傷。

2.1 患者轉(zhuǎn)氨酶升高可能與口服辛伐他汀有關(guān)

查閱辛伐他汀的相關(guān)資料，在2010年7月5日修改后的辛伐他汀說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)中提示“在心臟保護(hù)研究（HPS）中，20 536名患者被隨機(jī)分配服用辛伐他汀每日40 mg或安慰劑，轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常值上限3倍的發(fā)生率在辛伐他汀組和安慰劑組分別為0.21%和0.09%”。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)：“血清氨基轉(zhuǎn)移酶顯著和持續(xù)性升高的情況罕有報(bào)導(dǎo)。肝功能檢查異常為輕微和一過(guò)性?！?/p>

在辛伐他汀說(shuō)明書(shū)注意事項(xiàng)中明確提示肝臟作用如下：

臨床研究中，少數(shù)接受辛伐他汀治療的成年患者出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(高于正常值上限3倍)。這些患者間斷或終止用藥后，轉(zhuǎn)氨酶水平通常緩慢地降低到治療前水平。這種轉(zhuǎn)氨酶升高不伴有黃疸或其他的癥狀或體征，沒(méi)有過(guò)敏的表現(xiàn)，部分患者在辛伐他汀治療前肝功能檢查異?；蝻嬘眠^(guò)大量的酒精。

建議在治療開(kāi)始前和隨后的有臨床指征時(shí)進(jìn)行肝功能檢查。對(duì)劑量調(diào)整到80 mg的患者應(yīng)在增量開(kāi)始前，增量至80 mg后的3個(gè)月以及隨后的第一年治療中定期（比如半年）增加一次檢查。對(duì)劑量調(diào)整到80 mg的患者在3個(gè)月時(shí)應(yīng)增加一次檢查。應(yīng)特別注意出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，對(duì)這些患者應(yīng)及時(shí)重復(fù)測(cè)定并于此后增加肝功能檢查的頻率。如果轉(zhuǎn)氨酶水平表現(xiàn)為上升趨勢(shì)，尤其是轉(zhuǎn)氨酶值上升到正常值上限3倍并持續(xù)不降時(shí)，應(yīng)停藥。

對(duì)大量飲酒或既往有肝臟病史的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用該藥。辛伐他汀禁用于活動(dòng)性肝臟疾病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶升高的患者。

與其他降脂藥一樣，辛伐他汀治療后有血清轉(zhuǎn)氨酶中度(低于正常上限的3倍)升高的報(bào)道。這些變化在辛伐他汀治療開(kāi)始后很快出現(xiàn)，但往往是暫時(shí)的，不伴有任何癥狀并且不需要中斷治療。

藥品說(shuō)明書(shū)注意事項(xiàng)中的肝臟作用部分提示辛伐他汀可引起肝酶的升高。

近 5年國(guó)內(nèi)類似文獻(xiàn)報(bào)道較多[2-6]，國(guó)外文獻(xiàn)[7-8]可見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

2.2 患者發(fā)生該反應(yīng)的并存因素

就本例患者而言，同時(shí)并存的其他因素可能與發(fā)生此不良事件相關(guān)。

①患者個(gè)體特點(diǎn)：該患者本身為老年患者，入院時(shí)轉(zhuǎn)氨酶雖然正常，但患者總蛋白低，給予常規(guī)劑量辛伐他汀調(diào)脂，可能是因?yàn)榈偷鞍椎那闆r下，結(jié)合型的藥物濃度低，游離型藥物濃度高導(dǎo)致肝損傷。

②多種藥物相互作用：由于患者伴發(fā)多種基礎(chǔ)疾病，其長(zhǎng)期用藥也非常復(fù)雜。辛伐他汀、硝苯地平主要經(jīng)CYP3A4代謝，氯吡格雷需經(jīng)肝臟CYP氧化才能成為有活性的抗血小板物質(zhì)。氯吡格雷也可通過(guò)CYP3A4活化。辛伐他汀與相同酶代謝的藥物氯吡格雷、硝苯地平控釋片合用，氯吡格雷、硝苯地平等可能競(jìng)爭(zhēng)性抑制辛伐他汀的代謝，升高辛伐他汀的血藥濃度，從而增加辛伐他汀的毒性。

由于他汀類藥物除降低血清LDL膽固醇外，還具有穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊、對(duì)抗炎性因子、改善血管內(nèi)皮功能和抑制血栓形成等作用，因此在PCI術(shù)前、術(shù)后的治療中被廣泛使用。目前臨床實(shí)踐中，經(jīng)常將氯吡格雷和他汀類藥物同時(shí)應(yīng)用于PCI后的急性冠脈綜合癥病人。

在進(jìn)行調(diào)脂治療時(shí)，醫(yī)師和臨床藥師應(yīng)考慮到他汀類藥物與其他藥物存在相互作用的危險(xiǎn)。調(diào)整藥物劑量或選用相互作用小的藥物，調(diào)脂治療會(huì)更安全。同時(shí)在使用他汀類藥物調(diào)脂時(shí)加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)，以減少他汀類藥物的不良反應(yīng)。

另外，在進(jìn)行藥物治療時(shí)，應(yīng)考慮到患者的蛋白水平調(diào)整治療方案。

該例治療中，患者的轉(zhuǎn)氨酶升高與口服調(diào)脂藥存在合理的時(shí)間關(guān)系，患者停用調(diào)脂藥并進(jìn)行保肝治療后轉(zhuǎn)氨酶基本恢復(fù)到正常，另外，辛伐他汀有引起藥物性肝損害的國(guó)內(nèi)及國(guó)外報(bào)道，因此考慮患者的轉(zhuǎn)氨酶升高和使用辛伐他汀可能相關(guān)。

臨床藥物治療中要加強(qiáng)藥物性肝損害的預(yù)防，有藥物性肝損害史的患者，應(yīng)避免再度給予相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的藥物。為減少藥物造成肝臟損害的機(jī)會(huì)，可建議患者用藥避開(kāi)空腹或饑餓狀態(tài)、長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)缺乏狀態(tài)、嗜酒或飲酒狀態(tài)等。患者一旦出現(xiàn)藥物性肝損害則應(yīng)盡早確定關(guān)聯(lián)藥物并停用該藥，及時(shí)進(jìn)行保肝降酶抗炎治療。

對(duì)于使用調(diào)脂藥的患者，應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，定期檢查肝腎功能，預(yù)防藥物性肝損害，一旦出現(xiàn)藥物性肝損害，及時(shí)減量、停藥或換藥，及時(shí)治療，充分發(fā)揮臨床藥師的作用，保障患者用藥的安全有效。

［1］ 劉俐，房殿春.DILI的診斷與護(hù)理[J].重慶醫(yī)學(xué)，2003，32(9)：1198.

［2］ 熊金輝，雷招寶，肖濤.辛伐他汀的不良反應(yīng)及其防治[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8（2）：113-116.

［3］ 駱雷鳴，范利，張靈，等.高齡老年心絞痛患者長(zhǎng)期應(yīng)用辛伐他汀的臨床安全性研究[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8（2）：97-100.

［4］ 王飛.辛伐他汀的臨床不良反應(yīng)研究[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3（1）：107-108.

［5］ 李海峰.辛伐他汀的臨床不良反應(yīng)研究[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009，4（28）：122-123.

［6］ 單樺，張昊，范麗芳.31例辛伐他汀不良反應(yīng)分析[J].海峽藥學(xué)，2009，21（5）：203-205.

［7］ Russo MW,Galanko JA,Shrestha R,et al.Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States[J].Liver Transpl，2004，10(8)：1018–1023.

［8］ Xu JJ，Henstock PV，Dunn MC，et al.Cellular Imaging Predictions of Clinical Drug-Induced Liver Injury[J].Toxicol Sci，2008，105(1)：97-105.