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        吸煙和單核苷酸多態(tài)性交互作用與胰腺癌發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展

        2011-02-09 09:49:14付新新李兆申蔡全才
        中華胰腺病雜志 2011年1期
        關(guān)鍵詞:危險(xiǎn)度乙?;?/a>吸煙者

        付新新 李兆申 蔡全才

        吸煙和單核苷酸多態(tài)性交互作用與胰腺癌發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展

        付新新 李兆申 蔡全才

        吸煙是目前公認(rèn)的胰腺癌危險(xiǎn)因素之一,但其致病機(jī)制仍不清楚[1]。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明[2-3],吸煙與單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)的交互作用可以改變胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。本文就此方面的研究進(jìn)展做一綜述。

        一、煙草危害及SNP概念

        煙草的煙霧中已知的致癌物質(zhì)有60多種[4],主要有兩大類(lèi),一類(lèi)是苯并芘,一類(lèi)是煙草中特有的亞硝胺類(lèi)。這些前致癌物在體內(nèi)經(jīng)代謝活化酶活化后成為終致癌物,造成細(xì)胞損傷;同時(shí),它們也可由代謝解毒酶降解排除。這些代謝酶活性的綜合作用導(dǎo)致個(gè)體腫瘤易感性的差異。

        SNP是人類(lèi)基因多態(tài)性中的一種,主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。作為一種堿基的替換,SNP大多數(shù)為轉(zhuǎn)換,特別在CG序列上出現(xiàn)最為頻繁?;蜣D(zhuǎn)換是在同源染色體配對(duì)時(shí)雜種DNA間的異常堿基對(duì)校正,使一個(gè)基因變成它的等位基因,從而出現(xiàn)基因不規(guī)則現(xiàn)象。

        二、吸煙和SNPs交互作用與胰腺癌發(fā)病關(guān)系

        一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究發(fā)現(xiàn),正常狀態(tài)下,吸煙者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較不吸煙者高2.5倍[5-6]。也有研究表明[7],常見(jiàn)的SNP可能導(dǎo)致胰腺癌易感性的改變。目前多數(shù)研究認(rèn)為,NAT1、NAT2、P450、FasL、XRCC2 、XRCC3 SNPs與吸煙的交互作用可使胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有不同程度的提高。

        1.吸煙和NAT1、NAT2 SNPs的交互作用與胰腺癌發(fā)病關(guān)系:目前認(rèn)為,NAT1、NAT2 SNPs可使吸煙致胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高至3倍以上[2]。

        NAT編碼人體中的一種參與外源性物質(zhì)代謝的細(xì)胞質(zhì)酶即氮乙酰轉(zhuǎn)移酶,它可以通過(guò)催化N-乙?;磻?yīng),參與苯并芘、芳香胺等外源遺傳毒性物質(zhì)的代謝和生物轉(zhuǎn)化[8]。

        在人類(lèi),芳香胺和雜環(huán)胺致癌物質(zhì)的激活要經(jīng)過(guò)兩個(gè)步驟即通過(guò)細(xì)胞色素P450(Cytochromo P450,CYP)氧化酶的氧化作用和N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)基因NAT1和NAT2的乙酰化[9-10]。N-乙酰氧基代謝物是不穩(wěn)定的,可和DNA反應(yīng)形成共價(jià)加合物,這被認(rèn)為是芳香胺誘發(fā)癌變的第一個(gè)事件。

        NAT1基因野生型是NAT1*4/*4純合子,NAT參與芳香胺/雜環(huán)胺的代謝, NAT修飾的基因多態(tài)性使個(gè)人易患胰腺癌。Jiao等[2]對(duì)NAT1、NAT2 SNPs與胰腺癌的關(guān)系進(jìn)行了研究,該研究將NAT1中的*10和*11等位基因定義為快乙?;任换?,其他等位基因定義為慢乙?;任换?;將NAT2中的*5、*6、*7和*14B 定義為慢乙?;任换颍?4、*12和*13定義為快乙酰化等位基因。研究結(jié)果表明,單體型NAT1*10-NAT2*6和NAT1*11-NAT2*6可能使胰腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)度增加;攜帶NAT1*10/*10或NAT1*10/*11-NAT2*6A/any N-乙酰化酶基因的二倍體型比其他二倍體型更有可能患胰腺癌;在重度吸煙者中(>20包/年),NAT1*10或NAT1*11-NAT2*6A二倍體攜帶者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比其他人高3倍以上。另一研究結(jié)果[11]顯示,乙酰多態(tài)性是一項(xiàng)與芳香胺和(或)雜環(huán)胺暴露有關(guān)的癌癥遺傳易感性因素。

        2.吸煙和P450 SNPs交互作用與胰腺癌發(fā)病關(guān)系:多數(shù)研究認(rèn)為[3,12],P450 SNPs可使吸煙者患胰腺癌的危險(xiǎn)度增高,在婦女人群中,甚至可增至4倍以上。

        細(xì)胞色素P450是廣泛存在于生物體內(nèi)的一類(lèi)含血紅素和硫羥基的蛋白。在哺乳動(dòng)物中與煙草代謝有關(guān)的代謝酶家族主要有CYP1、CYP2家族[13]。

        目前認(rèn)為CYP1A2多態(tài)性與吸煙的交互作用可增加患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[3,12]。研究發(fā)現(xiàn)[3],女性吸煙者中CYP1A2*1等位基因的存在可使患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增高;中重度吸煙(>20包/年)的攜帶CYP1A2*1F AA基因型的婦女與不吸煙且攜帶AC或CC者相比,患胰腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為4.36(95%CI2.15~8.84)。

        對(duì)美國(guó)中西部人群的一項(xiàng)研究顯示,CYP2A6也與吸煙的致癌作用有關(guān)[14]。CYP2A6可以激活一些致癌物,包括飲食和煙草特有的與胰腺癌有明確關(guān)系的亞硝胺。高活性的CYP2A6與患胰腺癌的危險(xiǎn)度升高相關(guān)聯(lián)[14-15]。目前認(rèn)為,CYP2A6的活性主要取決于其SNP狀態(tài),而與吸煙狀況無(wú)明顯聯(lián)系[11]。鑒于CYP2A6在煙草致癌物質(zhì)代謝的重要作用,推測(cè)其多態(tài)性與吸煙者胰腺癌易感性密切相關(guān),但有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

        3.吸煙和FasL SNPs交互作用與胰腺癌發(fā)病關(guān)系:目前認(rèn)為,F(xiàn)asL SNPs可使吸煙致胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高2~5倍[16]。吸煙是胰腺癌明確的危險(xiǎn)因素之一。已有研究表明,長(zhǎng)期吸煙可使外周血中淋巴細(xì)胞的Fas和FasL表達(dá)增高[17]。Fas和FasL表達(dá)增高可以降低胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但FasL SNPs可導(dǎo)致FasL表達(dá)降低,從而可能增加胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究表明FasL SNPs與吸煙在導(dǎo)致胰腺癌方面存在著交互作用[16]。攜帶FasL-844CC基因型的吸煙者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比攜帶FasL-844CC的不吸煙者和攜帶FasL-844TT基因型的吸煙者高5倍;攜帶FasL-844CT基因型的吸煙者比攜帶FasL-844CT基因型的不吸煙者和攜帶FasL-844TT的吸煙者患胰腺癌的危險(xiǎn)度高2倍。上述研究結(jié)果提示,F(xiàn)asL-844多態(tài)性和吸煙的聯(lián)合作用可提高胰腺癌的危險(xiǎn)度。

        4.吸煙和XRCC2、XRCC3 SNPs交互作用與胰腺癌發(fā)病關(guān)系:XRCC2和XRCC3是同源重組結(jié)構(gòu)的重要組成部分,它們可修復(fù)斷裂的DNA雙鏈。XRCC2 SNPs可使吸煙致胰腺癌的危險(xiǎn)度增高至3倍以上[18]。研究發(fā)現(xiàn)[18],XRCC2 SNPs與吸煙狀況和每年吸煙的包數(shù)在調(diào)節(jié)胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)中有著顯著的作用。與攜帶XRCC2 Arg188Arg 的基因型的不吸煙者相比,攜帶188His等位基因的不吸煙者OR值為2.32(95%CI1.25~4.31),吸煙者OR值為3.42(95%CI1.47~7.96)。鑒于吸煙致胰腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度約為2,XRCC2 SNPs明顯增加了吸煙者胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

        關(guān)于XRCC3基因,目前只限于XRCC3 A17893 G、XRCC3 A17896 G多態(tài)性的研究[16]。有研究證實(shí)XRCC3 17893 G的等位基因可能降低肺癌、乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[19];然而,XRCC3 SNPs與胰腺癌的關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道,有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

        三、問(wèn)題與展望

        目前,關(guān)于吸煙、SNPs與胰腺癌發(fā)病關(guān)系研究已經(jīng)取得了一定的成果,但也存在著一些不足。就已有的研究成果而言,雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些SNPs與吸煙在胰腺癌發(fā)病中可能存在的交互作用,但多數(shù)研究對(duì)象來(lái)自于醫(yī)院人群,可能存在選擇性偏倚;采用回顧性研究設(shè)計(jì),可能存在信息偏倚,而且難以進(jìn)行因果關(guān)系的時(shí)間推論;樣本量較少,影響了研究的代表性。所以,目前相關(guān)結(jié)果需要在更大樣本的前瞻性研究中進(jìn)行證實(shí)。未來(lái)相關(guān)領(lǐng)域研究仍然面臨巨大挑戰(zhàn),主要表現(xiàn)在:(1)胰腺癌發(fā)病雖然呈上升趨勢(shì),但發(fā)病率仍然較低,所以前瞻性研究需要的樣本量大,研究周期長(zhǎng),研究難度大;(2)SNPs的人群發(fā)生率往往很低,無(wú)疑增加了前瞻性研究的難度;(3)以人群為基礎(chǔ)的研究,可能會(huì)受到診斷后短的生存時(shí)間的影響??傊?,SNPs可以調(diào)節(jié)吸煙者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn),但相關(guān)研究仍處在初級(jí)階段。開(kāi)展大規(guī)模前瞻性研究可望在相關(guān)領(lǐng)域獲得較為可信結(jié)果。

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        2010-05-06)

        (本文編輯:呂芳萍)

        10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.01.028

        200433 上海,第二軍醫(yī)大學(xué)臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)中心(付新新、蔡全才),第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科(李兆申)

        蔡全才,Email:qccai@smmu.edu.cn

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