陳穎 史敏 于觀貞 朱明華

·論著·

胰腺癌513例神經(jīng)浸潤(rùn)的病理分析

陳穎 史敏 于觀貞 朱明華

目的探討胰腺癌神經(jīng)浸潤(rùn)的特征及其與其他臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系。方法光鏡下觀察491例胰腺導(dǎo)管腺癌、22例其他胰腺惡性腫瘤、41例胰腺良性病變和21例慢性胰腺炎組織中的神經(jīng)浸潤(rùn)狀況，分析其與其他病理學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果胰腺導(dǎo)管腺癌的神經(jīng)浸潤(rùn)率為74%，顯著高于其他類型惡性腫瘤的23%(P<0.01)。導(dǎo)管腺癌癌細(xì)胞通常穿越外周神經(jīng)中膜到達(dá)內(nèi)部的神經(jīng)纖維束，有的甚至橫斷整根神經(jīng)纖維。但神經(jīng)浸潤(rùn)與導(dǎo)管腺癌的分化程度無關(guān)。52%的胰腺導(dǎo)管腺癌癌旁組織呈慢性炎癥改變，且程度嚴(yán)重，遠(yuǎn)高于其他類型胰腺癌(14%)及胰腺良性病變(15%)的慢性炎癥發(fā)生率(P<0.01)。胰腺導(dǎo)管腺癌淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)神經(jīng)的發(fā)生率為65%，遠(yuǎn)高于其他惡性腫瘤的36%和胰腺良性病變的22%(P<0.01)。胰腺導(dǎo)管腺癌的神經(jīng)浸潤(rùn)與癌旁慢性胰腺炎癥以及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)神經(jīng)均相關(guān)，但與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)。結(jié)論神經(jīng)浸潤(rùn)是胰腺導(dǎo)管腺癌特征性的生物學(xué)行為之一。

胰腺腫瘤； 腫瘤轉(zhuǎn)移； 周圍神經(jīng)腫瘤性浸潤(rùn)； 臨床病理學(xué)

胰腺癌是消化系統(tǒng)腫瘤中惡性程度很高的腫瘤之一，除外高侵襲性以及多重耐藥的生物學(xué)特性，神經(jīng)浸潤(rùn)也是其一個(gè)顯著特征，發(fā)生率可達(dá)54%～100%[1]。胰腺癌的神經(jīng)浸潤(rùn)可分為胰內(nèi)和胰外神經(jīng)叢浸潤(rùn)。胰外神經(jīng)叢最常累及的是后腹膜神經(jīng)叢，而胰內(nèi)神經(jīng)浸潤(rùn)則被認(rèn)為是胰外的早期階段。本文分析和總結(jié)513例胰腺癌臨床病理標(biāo)本的神經(jīng)浸潤(rùn)狀況以及與其他病理學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系，以揭示其分子機(jī)制。

材料與方法

一、病理標(biāo)本及臨床資料

收集長(zhǎng)海醫(yī)院病理科1995年1月至2005年12月病理證實(shí)的513例胰腺腫瘤和22例慢性胰腺炎標(biāo)本。根據(jù)2001年WHO胰腺外分泌部腫瘤新分類標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)查全部存檔的HE切片，并記錄腫瘤類型、分化程度、神經(jīng)浸潤(rùn)、癌旁胰腺慢性炎癥、淋巴細(xì)胞包繞神經(jīng)以及淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移情況。513例胰腺腫瘤中，導(dǎo)管腺癌491例(高分化37例，中分化346例，低分化86例，未分化癌4例，腺鱗癌18例)，其他類型的外分泌源性惡性腫瘤22例(包括漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、導(dǎo)管內(nèi)黏液性乳頭狀腺癌以及腺泡細(xì)胞癌)。同時(shí)以41例胰腺良性腫瘤(漿液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤以及導(dǎo)管內(nèi)黏液性乳頭狀瘤)和21例慢性胰腺炎作為對(duì)照。

二、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS10.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，與其他病理學(xué)指標(biāo)的關(guān)系采用Spearman′s相關(guān)性分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、腫瘤組織中神經(jīng)浸潤(rùn)的發(fā)生狀況

胰腺導(dǎo)管腺癌中神經(jīng)浸潤(rùn)發(fā)生率為74%(361/491)，胰腺其他惡性腫瘤為23%(5/22)，胰腺導(dǎo)管腺癌的神經(jīng)浸潤(rùn)發(fā)生率顯著高于其他惡性腫瘤(P<0.01)，但神經(jīng)浸潤(rùn)與導(dǎo)管腺癌的分化程度無關(guān)(表1)。

導(dǎo)管腺癌癌細(xì)胞通常穿越外周神經(jīng)中膜到達(dá)內(nèi)部的神經(jīng)纖維束，有的甚至橫斷整根神經(jīng)纖維(圖1a)；而其他胰腺惡性腫瘤的癌細(xì)胞僅僅累及神經(jīng)中膜，呈包繞性侵犯。

二、胰腺腫瘤癌旁組織的病理改變

52%(255/491)的胰腺導(dǎo)管腺癌癌旁組織出現(xiàn)慢性炎癥改變，慢性炎癥程度多為中、重度，纖維化、炎細(xì)胞浸潤(rùn)和胰島假性增生十分顯著(圖1b)；胰腺良性病變、其他惡性腫瘤癌旁組織的慢性炎癥發(fā)生率僅為15%和14%，且僅為輕度改變，表現(xiàn)為腺泡輕度萎縮以及間質(zhì)少量炎癥反應(yīng)。胰腺導(dǎo)管腺癌癌旁組織慢性炎癥發(fā)生率顯著高于其他惡性腫瘤及胰腺良性病變(P<0.01，表1)。

三、癌及癌旁組織的其他病理改變

腫瘤內(nèi)或癌旁慢性炎癥病變中可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞包裹神經(jīng)的浸潤(rùn)現(xiàn)象(圖1c)。胰腺導(dǎo)管腺癌淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)神經(jīng)的發(fā)生率為65%，而胰腺良性病變、其他惡性腫瘤的發(fā)生率分別為22%和36%，胰腺導(dǎo)管腺癌顯著高于胰腺其他良、惡性疾病(P<0.01，表1)。

導(dǎo)管腺癌的外周神經(jīng)纖維的數(shù)目較多，神經(jīng)纖維通常較為粗大，而胰腺良性病變、其他惡性腫瘤的神經(jīng)纖維分布較稀疏。

表1 胰腺腫瘤的臨床病理學(xué)特征[例(率,%)]

注：aP<0.001

四、胰腺導(dǎo)管腺癌的神經(jīng)浸潤(rùn)與其他病理學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系

胰腺導(dǎo)管腺癌的神經(jīng)浸潤(rùn)與癌旁慢性炎癥以及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)神經(jīng)均相關(guān)(P<0.01)，但與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)(表2)；癌細(xì)胞的神經(jīng)浸潤(rùn)與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)神經(jīng)間存在互斥性，即有淋巴細(xì)胞包繞的神經(jīng)并無腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)(圖1d)，而神經(jīng)一旦受到腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，則淋巴細(xì)胞反應(yīng)也就相繼消失了，同時(shí)周圍的炎癥反應(yīng)程度也相對(duì)減輕。

表2淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、胰腺慢性炎癥以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與導(dǎo)管腺癌內(nèi)神經(jīng)浸潤(rùn)的關(guān)系(例)

神經(jīng)浸潤(rùn)+-胰腺慢性炎癥+199a58-15480淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)+257a60-10371淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移+9126-264107

注：aP<0.01

a:導(dǎo)管腺癌神經(jīng)浸潤(rùn)(HE ×100)；b:癌旁胰腺組織慢性炎癥(HE ×200)；c:癌旁胰腺組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(HE ×200)；d:淋巴細(xì)胞包繞未浸潤(rùn)的神經(jīng)(HE ×100)

圖1胰腺導(dǎo)管腺癌的病理學(xué)特征

討 論

嗜神經(jīng)性是胰腺癌的一種重要的生物學(xué)特性，尤其在胰腺導(dǎo)管腺癌內(nèi)，與胰腺癌的高復(fù)發(fā)率密切相關(guān)[2-3]。本文結(jié)果顯示，胰腺導(dǎo)管腺癌的神經(jīng)浸潤(rùn)發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他類型的胰腺惡性腫瘤，同時(shí)其神經(jīng)受累的程度也遠(yuǎn)大于后者，癌細(xì)胞到達(dá)了神經(jīng)的軸心纖維，這提示神經(jīng)浸潤(rùn)可能是胰腺導(dǎo)管腺癌的一種比較特征性的生物學(xué)行為。由于本組取材和切片數(shù)目的限制，實(shí)際上胰腺導(dǎo)管腺癌神經(jīng)浸潤(rùn)的發(fā)生率可能更高。Hirai等[1]對(duì)6例胰腺導(dǎo)管腺癌標(biāo)本進(jìn)行連續(xù)切片后發(fā)現(xiàn)所有病例均發(fā)生神經(jīng)浸潤(rùn)。

近來，越來越多的學(xué)者把胰腺癌的神經(jīng)浸潤(rùn)作為腫瘤轉(zhuǎn)移的一種新的途徑，認(rèn)為腫瘤細(xì)胞能通過神經(jīng)的中膜與內(nèi)膜之間的間隙由胰內(nèi)轉(zhuǎn)移到胰外，而且由于這些間隙中存在淋巴管道，因此也與胰腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。但Kawabata等[4]則認(rèn)為胰腺癌的神經(jīng)浸潤(rùn)是獨(dú)立于淋巴道轉(zhuǎn)移的另外的通路，其發(fā)生過程也與后者不同。本組神經(jīng)浸潤(rùn)與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間也未見顯著相關(guān)性。

導(dǎo)管腺癌癌旁組織慢性炎癥的發(fā)生率以及嚴(yán)重程度大于胰腺其他類型腫瘤。通常認(rèn)為，胰腺癌癌旁胰腺炎癥多為阻塞性，是由于腫瘤生長(zhǎng)過快阻塞大、中胰管所致。但本結(jié)果未發(fā)現(xiàn)這種炎癥發(fā)生與腫瘤大小的關(guān)系，推測(cè)導(dǎo)管腺癌中的這種改變可能與腫瘤本身分泌的各種細(xì)胞因子有關(guān)。Bellone等[5]報(bào)道，慢性胰腺炎中包繞神經(jīng)的炎細(xì)胞能表達(dá)IL-8。也有研究[6-7]報(bào)道，胰腺癌組織中檢測(cè)到趨化因子受體CXCR4的表達(dá)，且與腫瘤的侵襲相關(guān)。本結(jié)果顯示，胰腺導(dǎo)管腺癌神經(jīng)浸潤(rùn)的發(fā)生與癌旁慢性炎癥以及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)神經(jīng)有關(guān)。淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、包繞神經(jīng)的具體機(jī)制尚不明確，鑒于其與慢性胰腺炎的相關(guān)性，可能是繼發(fā)于慢性炎癥的結(jié)果。

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2010-03-26)

(本文編輯：呂芳萍)

Pathologicstudyontheperineuralinvasionin513casesofpancreaticcancer

CHENYing,SHIMin,YUGuan-zhen,ZHUMing-hua.

DepartmentofPathology,ChanghaiHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

ZHUMing-hua,Email:mhzhu2000@hotmail.com

ObjectivesTo investigate the characteristics of neural invasion of pancreatic cancer as well as its relationship with other clinicopathological factors.MethodsThe neural invasion situation of 491 cases of ductal adenocarcinoma and other 22 pancreatic malignancies, 41 cases of benign tumor of pancreas and 21 cases of chronic pancreatitis was observed under light microscope, and its relationship with other clinicopathological factors was analyzed.ResultsThe rate of neural invasion in ductal adenocarcinoma (74%) was much higher than in other types of pancreatic neoplasm (23%，P<0.01). Pancreatic ductal adenocarcinoma cell often invaded through peripheral nerve membrane into inner nerve fiber bundle, sometimes even invaded the whole cross-sectional nerve fiber. But neural invasion was not associated with differentiation of the tumor. The occurrence of chronic inflammation in the para-tumoral pancreas (52%) was also higher than that in other types of malignant (14%) or benign lesions (15%，P<0.01). Lymphocytes neural invasion rate in pancreatic ductal adenocarcinoma was 65%, which were significantly higher than those in other types of malignant (36%) or benign lesions (22%，P<0.01). Neural invasion rate in pancreatic ductal adenocarcinoma was associated with paratumoral chronic pancreatic inflammation and lymphocytes neural invasion, but not with lymph node metastasis.ConclusionsNeural invasion was characteristic biological behavior in pancreatic ductal adenocarcinoma.

Pancreatic neoplasms; Neoplasm metastasis; Peripheral nervous system neoplasms; Clinical pathology

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.01.006

國(guó)家自然科學(xué)基金(30770996)，國(guó)家科技支撐計(jì)劃(2006BAI02A14)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院病理科(陳穎、史敏、朱明華)，長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科(于觀貞)

朱明華，Email: mhzhu2000@hotmail.com