孫喜蓉 秦虹云

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是一類在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能產(chǎn)生和維持中發(fā)揮重要作用的蛋白質(zhì)因子。在發(fā)育期,它主要承擔(dān)多種神經(jīng)元的存活生長(zhǎng)及誘導(dǎo)分化的作用,也可影響神經(jīng)突觸極性的建立,以及幼稚神經(jīng)元的遷移過(guò)程;在成年期,BDN F主要通過(guò)影響神經(jīng)元的可塑性,對(duì)神經(jīng)元起再生修復(fù)及保護(hù)作用[1]。近年來(lái)BDN F與抑郁障礙的相關(guān)性研究很多,有學(xué)者認(rèn)為 BDNF參與抑郁障礙的發(fā)病、治療和預(yù)后等[2],為此筆者簡(jiǎn)要綜述,為進(jìn)一步研究提供線索。

1 抑郁障礙患者腦內(nèi)和血清 BDN F濃度下降

Berton和 Tsankova等的研究證明腹側(cè)被蓋區(qū)和海馬區(qū)域的 BDN F,在應(yīng)激導(dǎo)致的抑郁模型和抗抑郁劑治療過(guò)程中發(fā)揮重要作用[3]。Kenji H等復(fù)習(xí)文獻(xiàn),海馬前部冰凍切片(尸檢)顯示,未治療者的 BDN F濃度明顯低于治療者。向抑郁動(dòng)物模型的中腦、海馬、或者腹側(cè)被蓋區(qū)注射 BDN F可以產(chǎn)生抗抑郁效果[3]。

Campbell S等指出細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn),BDN F濃度下降導(dǎo)致海馬復(fù)合體 HC體積縮小,神經(jīng)突觸減少,膠質(zhì)細(xì)胞減少,細(xì)胞毒性增加等,這些是罹患抑郁障礙的危險(xiǎn)因素[4]。

李曉照等采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)對(duì) 30例抑郁癥患者(藥物清洗期 2周)及 30名健康對(duì)照者進(jìn)行精神癥狀評(píng)定,并采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定患者組和對(duì)照組的血清 BDNF水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者組血清 BDNF水平低于對(duì)照組;患者組血清 BDNF水平分別與其 HAMD評(píng)分及病程呈負(fù)相關(guān)[5]。

Karege F等比較性別和年齡均衡的未治療組 30例(5例為復(fù)發(fā)者,且藥物清洗期 3～10天)與對(duì)照組的血清 BDN F濃度。精神癥狀評(píng)定采用蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁癥等級(jí)量表(MADRS)。結(jié)果顯示,患者組的血清 BDNF濃度低于對(duì)照組。血清 BDNF濃度與 M ADRS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。女性患者比男性抑郁癥狀更重,血清 BDNF濃度更低。排除性別的影響因素后 ,血清 BDN F濃度只與 M ADRS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[6]。同樣,Lee B H等比較 77例未治療患者組與對(duì)照組(95例)的血清 BDNF濃度。精神癥狀評(píng)定采用 HAMD和 BPRS。結(jié)果顯示,患者組的血清 BDN F濃度低于對(duì)照組。復(fù)發(fā)組濃度低于首發(fā)組或?qū)φ战M。無(wú)精神病性癥狀組的低于有精神病性癥狀組,有自殺傾向組低于無(wú)自殺傾向組[7]。

2 抗抑郁劑可以提高患者腦內(nèi)和血清 BDNF濃度

Shimizu E等比較了首發(fā)未治療組(16例),治療組(17例,治療 3周以上 )和對(duì)照組 (50例)的血清 BDNF濃度和HAMD評(píng)分的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn) ,各種抗抑郁藥物,包括帕羅西汀、米那普侖、阿莫沙平、曲唑酮、阿米替林、氟伏沙明、氯丙咪嗪、丙咪嗪等都可以降低 HAMD評(píng)分,提高血清 BDN F濃度。未治療組的 BDNF濃度明顯低于治療組和對(duì)照組;治療組和對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。未治療組接受抗抑郁治療8周后其血清 BDNF濃度升高,與健康對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。而且血清 BDNF濃度與 HAM D評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[8]。Aydemir O等前瞻性研究 10例患者(清洗期≥ 4周)接受文拉法辛 12周后,HAMD評(píng)分下降 ,血清 BDNF濃度升高,與對(duì)照組(10例)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異[9]。

Yoshimura Ri等將 42例患者,隨機(jī)分為 2組,分別給予帕羅西汀(SSRI類)和米那普侖(SN RI類)。采用 HAMD評(píng)定抑郁癥狀,分別測(cè)定入組時(shí)、4周末、8周末的血清 BDNF濃度。有效率和緩解率兩藥無(wú)差異。血清 BDNF濃度與入組時(shí)的 HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。 8周末,兩組抗抑郁治療有效的患者,其血清 BDNF濃度分別提高了 2.6倍和 1.8倍[10]。Armando P等研究長(zhǎng)期抗抑郁治療對(duì)于 M DD患者血清BDNF濃度的影響 ,分別測(cè)定 15例患者和 15例健康對(duì)照者入組時(shí)、治療 1月、3月、6月和 12月的 BDN F濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn),MDD患者 BDNF濃度低于對(duì)照組,治療后可以提高到與對(duì)照組無(wú)差異的水平。但是,治療 1月后,患者組 BDN F濃度沒(méi)有持續(xù)升高[11]。

3 抑郁障礙患者 BDN F下降的機(jī)制研究

Karege F等比較未治療抑郁組 (MDD,43例)與對(duì)照組(35例)的血漿、血清和全血 BDNF濃度和血小板因子Ⅳ(PF4)活性。精神癥狀評(píng)定采用蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁癥等級(jí)量表(M ADRS)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),全血 BDNF濃度兩組之間差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而血漿和血清 BDNF濃度則表現(xiàn)為,患者組的濃度明顯低于對(duì)照組,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且患者組的PF4活性比對(duì)照組高。這就提示,抑郁障礙患者可能存在BDN F釋放障礙,而不是合成障礙;而且不是 PF4釋放障礙而導(dǎo)致的 BDNF濃度下降[12]。

李云峰等以流式細(xì)胞儀法測(cè)定細(xì)胞 DNA合成期(S期)百分率的方法;用腦冷凍切片的免疫組化實(shí)驗(yàn)檢測(cè)海馬齒狀回神經(jīng)元先祖細(xì)胞分裂及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn),以 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)600μ mol/L處理 PC12細(xì)胞 3天后,細(xì)胞 S期百分率明顯降低,提示高濃度 NM DA可抑制細(xì)胞分裂。如果同時(shí)給予經(jīng)典抗抑郁劑去甲丙米嗪 (DIM)或氟西丁 (FLU)1.5μmol/L,則明顯提高細(xì)胞 S期百分率。慢性應(yīng)激 24天的小鼠海馬齒狀回顆粒細(xì)胞層下區(qū)的先祖細(xì)胞分裂減少,同時(shí) BDN F水平低下,均表現(xiàn)為陽(yáng)性棕色顆粒缺失。若同時(shí)給予 DIM或 FLU10mg/kg(注射)則逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象。明顯增加先祖細(xì)胞的分裂和 BDNF水平。二者在時(shí)程上一致[13]。

4 BDNF下降與認(rèn)知功能關(guān)系的研究

Gatt J M等研究發(fā)現(xiàn),BDNF Met表型者 ,經(jīng)歷生活事件后,海馬和杏仁核的體積較小,心率偏快,工作記憶下降。外側(cè)額前皮質(zhì)和海馬灰質(zhì)也減少,抑郁癥狀更嚴(yán)重[14]。Hwang J P等進(jìn)行老年期抑郁障礙的 BDNF基因多態(tài)性(Val66Met)研究。 110例老年抑郁患者,年齡和性別匹配的健康對(duì)照者 171例。結(jié)果發(fā)現(xiàn),抑郁組的 Met等位基因的頻率明顯多于對(duì)照組[15]。Tsai S J等指出抑郁患者常常伴有認(rèn)知障礙,而這些個(gè)體往往容易罹患阿爾茨海默病。而且,阿爾茨海默病患者常常伴發(fā)抑郁癥狀。動(dòng)物研究表明,原發(fā)性 BDN F缺乏導(dǎo)致認(rèn)知障礙。而習(xí)得性無(wú)助導(dǎo)致的抑郁動(dòng)物模型不僅表現(xiàn)為 BDNF缺乏,同時(shí)也表現(xiàn)出認(rèn)知障礙。這就提示:包括表現(xiàn)認(rèn)知障礙的抑郁障礙;表現(xiàn)抑郁癥狀的阿爾茨海默病,或者阿爾茨海默病或抑郁障礙伴有海馬萎縮等幾種類型的精神障礙與血清BDN F下降有關(guān)[16]。

綜上所述,抑郁患者的血清 BDNF濃度降低,BDN F濃度與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),隨著抗抑郁治療而逐漸恢復(fù)正常對(duì)照組水平。尸檢及動(dòng)物試驗(yàn)等發(fā)現(xiàn),海馬體積縮小,BDN F含量下降,BDNF基因分型與阿爾茨海默病共病抑郁障礙有關(guān),這就提示,未來(lái)加強(qiáng) BDN F濃度、基因多態(tài)性與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究,可能更具有臨床意義。

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