張 嶄,柳 靜,陳蘭英

(河南城建學院生物工程系,河南平頂山467036)

分散片系指遇水能迅速崩解形成均勻的、粘性混懸液的劑型,兼具口服固體制劑和口服液體制劑的優(yōu)點,穩(wěn)定性好、便于攜帶、服用方便。其具有分散度高、溶出速度快、吸收快、生物利用度高、不良反應少等優(yōu)點,其對提高療效、擴大臨床應用具有重大意義[1]?？稚⑵煽退幱幂o料微晶纖維素、十二烷基磺酸鈉、羧甲淀粉鈉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠組成,是由《中國藥典》(2005年版二部)收載的“卡莫氟片”經改革劑型而得。該方具有抗瘤范圍廣、治療指數高、毒性低以及中毒反應輕微等優(yōu)點[2]。該藥物主要用于治療消化道和乳腺的惡性腫瘤,是新一代氟尿嘧啶類藥物。

目前,尚未見卡莫氟分散片的制劑工藝報道。筆者研制了卡莫氟分散片并確定了制劑工藝。在研制卡莫氟分散片的過程中,通過正交試驗,對處方及制劑工藝進行篩選,并對其分散均勻度與溶出度進行了考察。

1 材料與儀器

1.1 藥品與試劑

卡莫氟分散片(自制);卡莫氟片(南通制藥廠);微晶纖維素、十二烷基磺酸鈉、乳糖、羧甲淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠均為國產藥用級;鹽酸、乙醇、三氯甲烷均為國產分析純。

1.2 設備與儀器

FL-15B沸騰干燥制粒機(重慶英格藥物機械制造有限公司),GZPL40型全自動高速旋轉壓片機(北京國藥龍立機械制造有限公司),FZB-150型粉碎整粒機(溫州市嘉南藥物機械制造有限公司),SBH-400三維擺動混合機(江蘇瑰寶集團有限公司),ZBS-6G智能崩解儀,ZRS-8G智能溶出儀(天津大學無線電廠),UV-2300紫外-可見分光光度計(上海天美科學儀器有限公司)。

2 方法

2.1 卡莫氟分散片的制備

按卡莫氟片《中國藥典》(2005年版二部)的處方量,稱取卡莫氟、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、乳糖后過100目篩、用適量2%聚乙烯吡咯烷酮溶液(將十二烷基磺酸鈉溶解在70%乙醇中作溶劑)作粘合劑,FL-15B沸騰干燥制粒機沸騰制粒,干燥至55±2℃,加入0.7%的微粉硅膠,用FZB-150型粉碎整粒機(1.5 mmV型篩網)整干粒,用SBH-400三維擺動混合機混合均勻,GZPL40型全自動高速旋轉壓片機壓片。

2.2 處方及制劑工藝篩選

根據預試驗,對卡莫氟分散片制備工藝影響較大的因素(助溶劑、崩解劑、粘合劑)進行正交實驗[3],對四個因素,擬定了三個水平,采用L9(34)正交表安排實驗,以所制得的分散片的崩解時限、溶出度、硬度、脆碎度作為測定指評價每個處方工藝。確定最佳處方及制劑工藝分析因素見表1。

表1 因素水平

2.3 分散均勻度測定

取供試品2片,置20±1℃的100 ml水中,振搖3 min,應全部崩解并通過二號篩。

2.4 溶出度試驗

分別取卡莫氟分散片與卡莫氟片各6片,參照溶出度測定法,以稀鹽酸24 ml與乙醇210 ml加水至1 000ml為溶出介質,溫度37±0.5℃,轉速為100 r/min,依法操作。于10、20、40、60 min時,分別取兩種溶液20 ml濾過,并及時補加溶出介質20 ml,精密量取續(xù)濾液5 ml,置25 ml量瓶中,用溶出介質稀釋至刻度,搖勻作為供試品溶液;另取卡莫氟對照品適量,精密稱定,加少量乙醇使溶解并用溶出介質定量稀釋制成每1 ml中約含8 μ g的溶液,作為對照品溶液。取上述兩種溶液,照紫外-可見分光光度法測定,在260 nm波長處分別測定吸光度,計算每片的溶出度。

3 結果

3.1 正交實驗結果

正交實驗結果見表2。

表2 L9(34)正交實驗結果

續(xù)表

各指標隨因素變化情況見圖1。

圖1 指標隨因素變化情況

從極差分析可以看出：

⑴R1D＞R1B＞R1C＞R1A,說明乳糖對片子硬度影響最大;

⑵R2B＞R2D＞R2C＞R2A,說明十二烷基磺酸鈉對片子脆碎度影響最大;

⑶R3B＞R3A＞R3C＞R3D,說明十二烷基磺酸鈉對片子溶出度影響最大;

⑷R4B＞R4C＞R4D＞R4A,說明十二烷基磺酸鈉對片子崩解時限影響最大。

從指標隨因素變化圖分析：片芯溶出度越高越好,崩解越短越好,硬度宜適當偏大,脆碎度越小越好。從指標隨因素變化圖縱向和橫向同時進行對比來分析：⑴微晶纖維素占15%最好;⑵十二烷基磺酸鈉占0.3%最好;⑶羧甲淀粉鈉、占4%最好;⑷乳糖占30%最好。因此,所選處方最優(yōu)水平組合為A3B2C1D2。

3.2 分散均勻度

按選定處方制得的分散片,按2.3項下操作,分散片在2 min內全部崩解,并通過二號篩。

3.3 溶出度比較

卡莫氟分散片與卡莫氟片按2.4項下操作進行溶出度比較,結果見表3。

表3 卡莫氟分散片與卡莫氟片溶出度比較(n=6) %

從表3可以看出,卡莫氟分散片的體外溶出釋藥優(yōu)于卡莫氟片(普通片劑)。

3.4 穩(wěn)定性試驗[5]

3.4.1 濕度加速試驗

取樣品,置于室溫25℃、相對濕度75%的環(huán)境下放置3個月,結果外觀無明顯變化,沒有出現松片、裂片、粘連,主藥含量、分散均勻度及溶出度指標,與試驗前基本一致。

3.4.2 高、低溫穩(wěn)定性試驗

取樣品,分別置于60℃的恒溫箱和-5℃冰箱中5 d、10 d,考察其各項穩(wěn)定性指標。結果在高溫下,分散片在第5天有裂片,而主藥含量、分散均勻度、溶出度基本不變;低溫下,各項考察指標沒有明顯變化。

3.4.3 強光加速試驗

取樣品,置于強光4 500±300LX的環(huán)境下放置3個月,結果外觀無明顯變化,沒有出現松片、裂片,主藥含量、分散均勻度及溶出度指標,與試驗前基本一致。

4 討論

⑴分散片常用優(yōu)質崩解劑[6],吸水溶脹度大于5 ml/g,本方采用微晶纖維素(MCC)、羧甲淀粉鈉(CMS-Na)聯用,全部采用內加方式,成型及崩解效果均佳。

⑵硬度直接影響分散片的崩解速度。壓片壓力過大,則崩解時間延長,釋藥速率降低,因此要求控制適宜的壓片壓力,一般要求分散片壓力在4～8 kg/mm2。

⑶沸騰制粒一般顆粒疏松、粒度較細,利于崩解和溶出,顆粒粒度和水分在常規(guī)范圍內對卡莫氟分散片崩解和溶出速度影響不大。但不同品種顆粒粒度和水分高低對片劑崩解和溶出速度的影響有待于進一步研究。

⑷本法制備的卡莫氟分散片質量穩(wěn)定,且工藝簡單,完全適合工業(yè)大生產。

[1] 鄭國華,王桂紅.中藥劑型改革探討[J].湖北中醫(yī)學院學報,1999,9(1)：39-41.

[2] 王玉民,曹曉群,張昌軍,等.抗癌藥物卡莫氟合成方法的改進[J].精細與專用化學品,2005,13(10)：11-13.

[3] 周成萍,牟光明.正交試驗優(yōu)選中藥固體分散制劑的工藝[J].湖北中醫(yī)雜志,2000,22(4)：48-49.

[4] 國家藥典委員會.中國藥典(2005年版二部)[M].北京：化學工業(yè)出版社,2005.

[5] 鄭俊萍,宋少剛.二陳分散片的研制及質量標準[J].中國藥房,2005,16(14)：1067.

[6] 肖飛,于偉.抗病毒分散片的制劑工藝研究[J].湖北中醫(yī)學院學報,2006,8(2)：34-35.