宋 奎,許曉軍,黃貴年,郭子文,何慧清,林淑華,任志娟,黎偉超,邱大發(fā),劉啟發(fā)

(1.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科,廣東廣州,510515;2.廣東省中山市人民醫(yī)院血液科,廣東中山,528403)

急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)是一類(lèi)異常的早幼粒細(xì)胞占主導(dǎo)的特殊類(lèi)型急性髓系白血病(AML),具有t(15;17)(q22;q12)異常核型。國(guó)外報(bào)道其發(fā)生率占AML的5%～8%,而在我國(guó)較為常見(jiàn),約占全部AML的12%～23%[1-2]。通過(guò)使用全反式維甲酸(ATRA)和蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的化療來(lái)誘導(dǎo)和鞏固治療,以及ATRA為基礎(chǔ)的維持治療可使大多數(shù)患者獲得治愈可能性。AT RA和蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的化療可作為標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療,取得較高的有效率,可達(dá)到90%～95%CR率。柔紅霉素或依達(dá)吡星可作為單藥誘導(dǎo)獲得55%～88%完全緩解(CR)率[3-4]。但是最近文獻(xiàn)報(bào)道仍有約25%的患者治療失敗,主要原因?yàn)樵缙谒劳龊蛷?fù)發(fā)。APL患者多見(jiàn)出血傾向,這是由于凝血被廣泛激活和纖維蛋白溶解亢進(jìn)等所致。APL起病時(shí)多表現(xiàn)為臨床急癥,早期死亡是APL治療失敗的主要原因。嚴(yán)重出血導(dǎo)致發(fā)達(dá)國(guó)家APL初診患者早期病死率為5%～10%,而在不發(fā)達(dá)地區(qū)其早期病死率達(dá)到了20%～30%。由于早期死亡的高風(fēng)險(xiǎn)性(10%～20%)和疾病可能的高治愈率(>80%),這都說(shuō)明了早期快速診斷和迅速對(duì)疾病相關(guān)的嚴(yán)重出血進(jìn)行特殊治療的重要性;因?yàn)槌扇薃PL是最有治愈可能的急性白血病。高三尖杉酯堿(HHT)是一種價(jià)格低廉的細(xì)胞毒藥物,已廣泛應(yīng)用于APL的治療。本研究采用ATRA和HHT聯(lián)合治療初發(fā)APL75例,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2001年l月～2009年12月入住本院的APL新發(fā)病例75例,均符合張之南主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]。其中36例行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢查PML/RARa融合基因,均為陽(yáng)性?；颊咭话闩R床特征見(jiàn)表1。根據(jù)國(guó)外APL分度標(biāo)準(zhǔn)[6-7]及患者初診時(shí)外周血WBC計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù),將患者分為低危組9例(WBC≤10×109/L,BPC>40×109/L);中危組42例(WBC≤10×109/L,BPC≤40×109/L);高危組24例(WBC≥10×109/L,而不論BPC水平)。

1.2 治療方法

患者一經(jīng)確診即給予ATRA(40～60 mg/d)口服治療,當(dāng)出現(xiàn)WBC>20×109/L,予加用HHT(2 mg/d),并監(jiān)測(cè)血常規(guī),若WBC<10×109/L,予停用HHT。同時(shí)預(yù)防性應(yīng)用保肝類(lèi)藥物。符合DIC診斷者,加用肝素100 mg持續(xù)24 h靜脈滴注,同時(shí)輸注血小板懸液及新鮮血漿。CR后予化療、ATRA、三氧化二砷序貫鞏固強(qiáng)化治療?；煼桨高x用吡喃阿霉素加阿糖胞苷、三尖杉酯堿加阿糖胞苷或米托蒽醌加阿糖胞苷等方案序貫應(yīng)用。療程持續(xù)3個(gè)循環(huán)。維持治療階段采用ATRA(40 mg/d)間斷口服治療?；颊呷绯掷m(xù)CR3年且PML/RARa融合基因陰性可停止治療。CR后常規(guī)行鞘內(nèi)注射,預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。

1.3 療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

如表1所示,53例(70.7%)患者在初診時(shí)出現(xiàn)凝血功能異常的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)(FIB<150 mg/dL和FDP>40 pg/mL)[6]。36例患者在初診時(shí)進(jìn)行了分子生物學(xué)檢查,且這些患者骨髓細(xì)胞中PML/RARa融合基因均為陽(yáng)性。共有58例患者獲得了CR,CR率為77.3%;其中11例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為19.0%。誘導(dǎo)緩解治療期病死率為22.6%(n=17)。這17例死亡患者的中位隨訪時(shí)間為5.1(0～17)d。診斷后第1個(gè)15 d病死率為94.1%(n=16),中位隨訪時(shí)間為4.3(0～12)d。死亡原因分別為出血(n=8),維甲酸綜合征(n=3),出血和感染(n=5),未明原因(n=1)。鞏固治療和維持治療階段死亡人數(shù)分別為2和3例。所有患者中位生存時(shí)間為2378 d,Kaplan-Meier曲線生存率分析表明,患者預(yù)期3年總生存(OS)率為71.5%(圖1),3年無(wú)事件生存(EFS)率為61.0%,獲得CR的患者,其3年EFS率為78.9%(圖2)。24例患者初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)10×109/L,被歸為高危組;42例患者歸為中危組,另外9例患者歸為低危組。低危組中4例(44.4%)患者出現(xiàn)DIC,另外中、高危組各有29例(69.0%)和20例(83.3%)出現(xiàn)DIC。低、中、高危組誘導(dǎo)治療病死率分別為5.9%(n=1)、52.9%(n=9)和 41.2%(n=7)。OS率在低、中、高危組分別為 77.7%、76.2%和54.2%。

3 討 論

當(dāng)前,APL治療最主要的困難在于如何降低復(fù)發(fā)率和延長(zhǎng)CR的持續(xù)時(shí)間。自AT RA和細(xì)胞毒性化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用以來(lái),APL的CR率提升到90%～9 5%,5年DFS亦達(dá)到74%[8]。近年來(lái),蒽環(huán)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的方案聯(lián)合ATRA治療被認(rèn)為是APL誘導(dǎo)緩解治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。歐洲的APL研究組和意大利的GIMEMA研究組的兩大臨床研究表明,同時(shí)應(yīng)用ATRA和化療可取得最佳療效[9-10]。通過(guò)ATRA和化療聯(lián)合方案,歐洲組、意大利組和日本組分別取得了91%、95%和89%的CR率[10-12]。西班牙PETHEMA研究組在上述方案基礎(chǔ)上改善設(shè)計(jì)了LPA 96方案,取得了較高的分子緩解率、無(wú)瘤生存(DFS)率、OS率,以及較低的治療相關(guān)毒性[7]。在123名患者中109例取得CR,12例死于早期并發(fā)癥,余下2例出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。預(yù)期2年OS和EFS率分別為82%和79%[7]。Fenaux等比較了AT RA與化療序貫治療和ATRA聯(lián)合化療治療2種誘導(dǎo)方案,結(jié)果發(fā)現(xiàn)CR率相似,但2年的復(fù)發(fā)率在持續(xù)化療維持患者中為11%,在未行化療維持的患者為27%。2年預(yù)期EFS率在ATRA聯(lián)合化療組中為84%,而在ATRA與化療序貫治療組中僅為77%[11]。歐洲APL研究組證實(shí),早期化療聯(lián)合AT RA誘導(dǎo)和持續(xù)化療聯(lián)合間斷AT RA的維持治療可減少APL患者的復(fù)發(fā)率,其生存率明顯優(yōu)于用持續(xù)化療作維持治療的患者[13]。HHT是國(guó)內(nèi)首先從植物中提取、合成并廣泛用于臨床的有效抗白血病藥物,對(duì)處于不同增殖周期的白血病細(xì)胞均有不同程度的細(xì)胞毒作用[14]。其具有藥物不良反應(yīng)少、藥源廣泛、價(jià)格低廉,非常適合國(guó)人使用,值得臨床推廣。聯(lián)合應(yīng)用ATRA及HHT有較高的CR率,并能減輕維甲酸綜合征和高白細(xì)胞綜合征等嚴(yán)重毒副作用。對(duì)早期降低患者病死率,提高患者預(yù)期生存率方面有著較好作用。

表1 臨床和實(shí)驗(yàn)室特征

圖1 APL患者的OS

圖2 APL患者的EFS

作者回顧性分析了本院近年來(lái)75例APL患者資料。其中高?；颊哒?32.0%,顯著高于PETHEMA和GIMEMA研究組報(bào)道的22.6%,與Serefhanoglu等報(bào)道的34.7%相似[2]。DIC的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)和早期死亡事件在高危組發(fā)生率較為常見(jiàn),分別為83.3%和29.2%(表1)。在這75例APL患者的生存分析中,22.7%死于誘導(dǎo)治療期,以高危組發(fā)生率較高,達(dá)29.2%;死亡原因主要為出血(47.1%)。延遲的診斷是APL患者在誘導(dǎo)治療前已出現(xiàn)危及生命的出血的重要原因,這可能與患者首診醫(yī)院大多為基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)、專(zhuān)業(yè)知識(shí)相對(duì)缺乏,以及對(duì)白血病缺乏診治經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。這部分患者的中位隨訪時(shí)間為5.1(0～17)d。其中前 15 d的死亡人數(shù)為16例(94.1%),平均生存天數(shù)為4.3(0～12)d。誘導(dǎo)緩解、鞏固強(qiáng)化和維持治療期病死率分別為22.7%、2.7%和4.1%(見(jiàn)表1)。本研究中,經(jīng)誘導(dǎo)治療后存活的所有生存患者均取得血液學(xué)緩解,緩解率為77.3%。5例患者在鞏固治療期復(fù)發(fā),5例患者在維持治療期復(fù)發(fā),另外1例患者在停止維持治療后復(fù)發(fā)。低、中、高危組各有4例(44.4%)、29例(69.0%)和20例(83.3%)患者出現(xiàn)DIC,DIC發(fā)生率均明顯高出Serefhanoglu等[2]報(bào)道。低、高危組和總誘導(dǎo)治療病死率分別為5.9%(n=1)、41.2%(n=7)和 22.7%(n=17),與Serefhanoglu等報(bào)道比較明顯偏低。總生存率在低、中、高危組分別為77.7%、76.2%和54.2%,亦明顯高于Serefhanoglu等報(bào)道[2]?；颊哳A(yù)期3年OS率為71.5%(圖1)。對(duì)于獲得CR的患者,3年的EFS為78.9%(圖2),均高于Serefhanoglu等[2]報(bào)道。

早期死亡是APL治療失敗的最為重要的因素,大約占新診斷APL患者的21.3%。導(dǎo)致早期死亡的最常見(jiàn)原因是嚴(yán)重的顱內(nèi)和肺部出血。Serna等研究證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺部是發(fā)生致死性出血的最主要部位;盡管有較強(qiáng)的輸血等支持治療,50%的死亡事件均發(fā)生在治療的第1周內(nèi)。APL患者治療前因出血所導(dǎo)致的早期死亡與初診時(shí)高白細(xì)胞計(jì)數(shù)、延遲的診斷和治療有關(guān)[15]。與一些臨床研究相比,本研究提示患者APL的預(yù)后與其他一些ATRA聯(lián)合化療等研究方案報(bào)道相似。綜上所述,本結(jié)果提示,APL患者需要快速的診斷和更好的支持治療。

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