曾建倫,彭濟(jì)勇,江 亮,湯江林,李 艷,魯志兵,占志強(qiáng),徐新顏,朱澤文,溫瑩浩

(江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院腫瘤科,江西萍鄉(xiāng),337000)

惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人民生命、健康的常見多發(fā)病,我國每年癌癥發(fā)病人數(shù)約160萬。惡性腫瘤正在超過心腦血管疾病,居人類致死原因的首位。為此,惡性腫瘤的防治與研究已經(jīng)成為全世界科學(xué)家最為關(guān)注的課題之一。分子靶向治療(molecular targeting therapy)是針對(duì)癌細(xì)胞或是癌癥組織之微環(huán)境特殊的分子異常所發(fā)展出來的藥物,其發(fā)展可以說是近年來腫瘤治療學(xué)最重要的進(jìn)展之一。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(Endostar,YH-16,恩度)是我國學(xué)者自主創(chuàng)新研發(fā)的新型人血管內(nèi)皮抑制素。實(shí)驗(yàn)研究表明,恩度能夠特異性強(qiáng)烈抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤生長,Ⅰ、Ⅱ期臨床研究結(jié)果證實(shí)該藥單藥應(yīng)用安全性好,Ⅲ期臨床研究中恩度與NP方案聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌的生存時(shí)間并改善生活質(zhì)量,因此,已獲準(zhǔn)作為全球同類產(chǎn)品的第一個(gè)成功上市。同時(shí),恩度已被2006年 NCCN、NSCLC臨床實(shí)踐指南(中國版)推薦為一線治療藥物。

本院自2006年9月臨床應(yīng)用恩度以來,在非小細(xì)胞肺癌及其他惡性腫瘤的治療中取得了較好的臨床療效。本研究通過微量輸液泵持續(xù)輸注恩度360 h,觀察其臨床療效,為恩度的臨床應(yīng)用開辟了一條新的臨床途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年9月～2010年1月期間本院收治的37例晚期惡性腫瘤患者,其中男26例,女11例,年齡28～86歲,中位年齡54歲,均經(jīng)病理組織和/或細(xì)胞學(xué)檢查確診,為Ⅲ、Ⅳ期惡性實(shí)體瘤患者,其中包括非小細(xì)胞肺癌20例,小細(xì)胞肺癌1例,原發(fā)性肝癌2例,大腸癌并肝或肺轉(zhuǎn)移12例,頭頸部轉(zhuǎn)移性鱗癌1例,乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)并肺轉(zhuǎn)移1例。既往均接受過手術(shù)、放療、一種或多種方案的聯(lián)合化療,但出現(xiàn)病情進(jìn)展,Karnofsky評(píng)分≥60分,具有CT或MRI可測量的客觀病灶,血常規(guī)、肝、腎功能及心臟功能基本正常,預(yù)期生存期≥12周。所有患者均自愿接受恩度治療,并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

全部病例隨機(jī)分為2組,實(shí)驗(yàn)組16例,其中非小細(xì)胞肺癌9例,大腸癌并肝或肺轉(zhuǎn)移6例,乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)并肺轉(zhuǎn)移1例,微量輸液泵持續(xù)輸注恩度360 h聯(lián)合化療,恩度(山東煙臺(tái)先聲麥得津生物工程有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字S20050088)劑量為135 mg,加入3個(gè)微量輸液泵中持續(xù)輸注(DDB-Ⅰ型微電腦電動(dòng)注藥泵,愛普科學(xué)儀器(江蘇)有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)號(hào):YZB/準(zhǔn)0584-2006;總?cè)萘?00 mL,滴注速度為2 mL/h,相當(dāng)于恩度0.375 mg/h);滴注時(shí)給予既往未使用的或與既往治療無交叉耐藥的化療藥物,采用常規(guī)劑量和偏低劑量。其中聯(lián)合紫杉醇為主方案1例,聯(lián)合多西紫杉醇為主方案6例,聯(lián)合長春瑞濱為主方案3例,聯(lián)合吉西他濱為主方案1例,聯(lián)合奧沙利鉑為主的FolFox4方案2例,聯(lián)合伊立替康為主的FOLFIRI方案3例。

對(duì)照組21例,其中非小細(xì)胞肺11例,小細(xì)胞肺癌1例,原發(fā)性肝癌 2例,大腸癌6例,頭頸部轉(zhuǎn)移性鱗癌1例,采用恩度常規(guī)給藥加常規(guī)化療藥物聯(lián)合治療,其中恩度劑量為7.5 mg/m2,一般為15 mg/次,加入生理鹽水500 mL中緩慢靜脈滴注,第1～14天。滴注時(shí)給予既往未使用的或與既往治療無交叉耐藥的化療藥物,采用常規(guī)劑量和偏低劑量。其中聯(lián)合紫杉醇為主方案9例,聯(lián)合多西紫杉醇為主方案2例,聯(lián)合奧沙利鉑為主的FolFox4方案3例,聯(lián)合伊立替康為主的FolFIRI方案3例,聯(lián)合阿霉素、氟脲嘧啶為主方案2例,聯(lián)合足葉乙甙為主方案的2例。

2組病例人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線評(píng)估基本一致,具有可比性。21 d為1個(gè)周期,治療1周期后評(píng)價(jià)毒性反應(yīng),2周期后評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效及毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于近期客觀療效,按照RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià),分為完全緩解(CR),部分緩解(PR),穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD),以CR+PR為有效率(RR),以CR+PD+SD為疾病控制率(DCR)。生活質(zhì)量(QOL)參考 Karnofsky評(píng)分(KPS)變化,以治療后KPS增加≥10為QOL改善,變化<10分為QOL穩(wěn)定,減少≥10分為QOL降低。對(duì)于藥物毒性,按照NCI CTC 3.0版的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià),分為0～5級(jí)。

2 結(jié) 果

37例患者中可評(píng)價(jià)療效的有35例:其中1例因短期內(nèi)疾病和迅速進(jìn)展而放棄治療,1例因經(jīng)濟(jì)原因只進(jìn)行1周期的治療(均為對(duì)照組病例),實(shí)驗(yàn)組無出組病例;其他35例患者均完成了至少2周期的治療。

2.1 2組療效比較

在實(shí)驗(yàn)組16例可評(píng)價(jià)病例中治療2～4周期后及對(duì)照組19例治療2周期后療效見表1,可見實(shí)驗(yàn)組的有效率明顯高于對(duì)照組。對(duì)照組中,可評(píng)價(jià)的10例NSCLC患者中,PR 1例,SD 7例,PD 2例,而其他9例惡性腫瘤患者中,PR 2例,SD 5例,PD 2例。實(shí)驗(yàn)組中,可評(píng)價(jià)的 9例NSCLC患者中,PR 3例,SD 4例,PD 2例,其他7例惡性腫瘤患者中,CR 1例,PR 6例。

表1 兩組治療效果比較(例)

2.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

實(shí)驗(yàn)組16例可評(píng)價(jià)療效的患者中,有10例(62.5%)QOL改善,4例(25.0%)QOL穩(wěn)定,有2例(12.5%)QOL下降。對(duì)照組19例可評(píng)價(jià)療效的患者中,有9例(56.3%)QOL改善,8例(42.1%)QOL穩(wěn)定,僅有2例(10.5%)QOL下降。2組對(duì)生活質(zhì)量的改善情況相當(dāng)。

2.3 安全性評(píng)價(jià)

37例患者治療過程中,出現(xiàn)毒性反應(yīng)包括白細(xì)胞下降5例,血小板下降1例,惡心/嘔吐22例以及腹瀉6例。有2例在治療中出現(xiàn)輕度血壓升高,但停藥后恢復(fù)正常。有1例患者輸注恩度時(shí)出現(xiàn)寒戰(zhàn),繼而出現(xiàn)發(fā)熱,予以非那根針劑治療,并暫時(shí)停止輸注恩度,病情緩解,兩組出現(xiàn)不良反應(yīng)情況無差異。見表2。

表2 不良事件(SS)評(píng)估(例)

3 討 論

1971年Folkman教授首先提出“腫瘤生長依賴于新生血管形成”的觀點(diǎn),奠定了控制腫瘤生長新的理論基礎(chǔ)。通過抑制新生血管達(dá)到控制腫瘤的目的,30年來一直是腫瘤界努力的方面[1]。

血管內(nèi)皮抑素(Endostatin),最初是從小鼠的成血管細(xì)胞瘤培養(yǎng)液中分離提純得到的一種內(nèi)源性糖蛋白,它與細(xì)胞外基質(zhì)膠原Ⅹ.Ⅶ的羧基本端具有同源性,具有強(qiáng)效和選擇性抗血管生成作用。多年研究表明,血管內(nèi)皮抑制素通過特異性作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞并抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移,同時(shí)誘導(dǎo)其凋亡,從而直接發(fā)揮抗血管生成作用;還可通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長因素(VEGF)的表達(dá)及蛋白水解酶的活性,多靶點(diǎn)地發(fā)揮抗血管生成作用,間接導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮[2]。我國學(xué)者羅永章等自立創(chuàng)新,生產(chǎn)出了新型重組人血管內(nèi)抑制素(恩度),與美國Folkman實(shí)驗(yàn)室和Ebtremed公司生產(chǎn)的血管內(nèi)皮抑制相比,具有以下特點(diǎn):①在母體的N端添加了9個(gè)氨基酸殘基序列,使半衰期延長,明顯提高了生物活性(藥效)和穩(wěn)定性;②創(chuàng)造性地解決了純化和復(fù)性技術(shù),得率高,純度超過了99%;③采用了大腸桿菌作為表達(dá)體系,可以實(shí)現(xiàn)在規(guī)模工業(yè)化公斤級(jí)發(fā)酵生產(chǎn);④成本低、產(chǎn)品構(gòu)象均勻,質(zhì)量穩(wěn)定可靠。

Gompertzian定律主要內(nèi)容有:①化療后腫瘤體積縮小的速度與腫瘤再生長速度成正比。②化療前腫瘤負(fù)荷越小,對(duì)數(shù)殺傷作用越強(qiáng)。③如果細(xì)胞未被完全消滅,則腫瘤組織生長回原來大小的速度也越快,即殘留腫瘤細(xì)胞生長速度也越快。由于大多數(shù)快速再增殖的腫瘤細(xì)胞通過鄰近的腫瘤血管獲得氧氣和養(yǎng)料,因此,在化療間隙期,給予抗新生血管藥,可以在腫瘤細(xì)胞快速增殖期引起“剎車”的作用。當(dāng)抗新生血管藥對(duì)化療間隙期腫瘤細(xì)胞再增殖的抑制作用減弱時(shí),我們進(jìn)入第二周期的化療用藥。而抗新生血管藥物增強(qiáng)化療藥物的抗血管作用;很多抗腫瘤的化療藥物既可以直接抑制腫瘤的生長,又可破壞或抑制腫瘤新生血管的生成,因而,聯(lián)合抗新生血管治療進(jìn)一步提高療效。放/化療聯(lián)合抗血管生成就是利用血管生成抑制劑來阻止放/化療引起的內(nèi)皮細(xì)胞再生,最大程度提高化療療效,減少腫瘤放/化療后的復(fù)發(fā)率[3]。

Akt也稱蛋白激酶B,是一種癌基因,在許多腫瘤中Akt磷酸化后被活化,活化的Akt能抑制凋亡,加速化療藥物耐藥[4]?？寡苌煽梢种品呕熞鸬腁kt磷酸化,在一定程度上恢復(fù)腫瘤對(duì)放化療的敏感性。導(dǎo)致:①腫瘤血管正常化,為之后的放化療提供一個(gè)更為有利的生理狀態(tài);②使內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)放化療重新獲得敏感性[5]。血管生成抑制劑沒有細(xì)胞毒作用,因此,其最大耐受劑量不代表其最佳治療劑量。經(jīng)內(nèi)皮抑素治療的腫瘤患者,正電子發(fā)射體層顯像分析發(fā)現(xiàn)在低劑量時(shí)表現(xiàn)為腫瘤血流量的增加,而在中等劑量時(shí)表現(xiàn)為血流量減少[6]。

Mancuso等最近發(fā)表的研究表明:停用VEGF抑制劑后,腫瘤內(nèi)血管可以迅速重新生長。該研究中,研究者應(yīng)用 VEGFR抑制劑AG.013736或AG.028262處理接種Lewis肺癌瘤株的小鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)7 d后腫瘤內(nèi)血管發(fā)生巨大的變化,包括新生血管形成停止,大部分(50%～60%)血管消失,剩余血管正常化等,但血管基底膜及血管外膜細(xì)胞得以保留。停用VEGF抑制劑7 d后,腫瘤再次完全血管化。同時(shí),該研究也發(fā)現(xiàn)保留的血管基底膜及血管外膜細(xì)胞是停用VEGF抑制劑后腫瘤血管能夠迅速再生長的基礎(chǔ),因此,研究者認(rèn)為在抗VEGF治療的同時(shí),破壞腫瘤血管基底膜及外膜細(xì)胞,可以減少血管再生長的潛力,血管基底膜及外膜細(xì)胞是的重要的抗腫瘤治療靶點(diǎn)[7]。

基于以上幾個(gè)方面的理論依據(jù),作者設(shè)計(jì)了將重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)進(jìn)行持續(xù)給藥,聯(lián)合化療,以期能讓患者獲得更好的臨床受益。從本組實(shí)驗(yàn)組的16例病例的臨床療效評(píng)價(jià)可以看出:實(shí)驗(yàn)組的有效率和疾病控制率均高于對(duì)照組。特別值得一提的是,實(shí)驗(yàn)組有1例獲得完全緩解(CR)的病人:該病友,女性,44歲,診斷為直腸癌術(shù)后并肝轉(zhuǎn)移,肝臟CT提示肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶,CEA持續(xù)增高,最高值為143 ng/mL。予以伊立替康+卡培他濱聯(lián)合化療+重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)持續(xù)微量泵輸 360 h,每21 d重復(fù),治療4周期后復(fù)查肝臟CT,肝臟轉(zhuǎn)移病灶消失,復(fù)查CEA提示:正常。臨床療效評(píng)估為完全緩解(CR),后間斷口服卡培他濱維持治療。

綜上所述,恩度與化療藥物聯(lián)合使用可以改善和穩(wěn)定多種晚期惡性腫瘤患者的生存質(zhì)量,與部分化療藥物具有協(xié)調(diào)作用,其毒性低、安全性好。微量輸液泵持續(xù)輸注重組人血管內(nèi)皮抑素360 h,為重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)的臨床應(yīng)用開辟了一條新的臨床途徑,其臨床有效率高于常規(guī)給藥方案,值得臨床推廣應(yīng)用和深入觀察。

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