北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(100191) 代小秋 劉 民

癥狀監(jiān)測(cè)預(yù)警系統(tǒng)中常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及其比較

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(100191) 代小秋 劉 民△

△通訊作者：劉民，E-mail：liumin@bjmu.edu.cn

近年來(lái)，隨著新發(fā)傳染病的頻頻出現(xiàn)，舊傳染病的卷土重來(lái)以及生物恐怖主義威脅的加劇，癥狀監(jiān)測(cè)(syndromic surveillance)以其能及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常或疾病暴發(fā)信號(hào)的突出特點(diǎn)成為研究熱點(diǎn)〔1〕。癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)通過(guò)自動(dòng)實(shí)時(shí)收集、轉(zhuǎn)化臨床前期癥狀、醫(yī)生診斷結(jié)果、藥品銷(xiāo)售記錄資料或?qū)W生、員工出勤情況等各種數(shù)據(jù)源，運(yùn)用不同時(shí)間、空間或時(shí)間-空間的統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行異常數(shù)量的預(yù)警，利用圖表等形式呈現(xiàn)給公共衛(wèi)生人員，以便掌握癥候群的流行情況，及時(shí)做出預(yù)警。因此，適當(dāng)?shù)剡x擇統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中非常重要的環(huán)節(jié)，可以充分保證癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)良好的及時(shí)性和敏感度〔2-6〕。本文系統(tǒng)地闡述了癥狀監(jiān)測(cè)預(yù)警系統(tǒng)中常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，比較各種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的不同特點(diǎn)，為開(kāi)展癥狀監(jiān)測(cè)研究提供理論依據(jù)。

癥狀監(jiān)測(cè)預(yù)警系統(tǒng)中常用的統(tǒng)計(jì)方法

癥狀監(jiān)測(cè)中分析和處理數(shù)據(jù)的主要目的是檢出疾病暴發(fā)或癥候群發(fā)生率異常升高的“信號(hào)”來(lái)識(shí)別異常，及時(shí)預(yù)警。常見(jiàn)的統(tǒng)計(jì)方法包括以下幾種：

1.指數(shù)權(quán)重移動(dòng)平均方法(the exponentially weighted moving average，EWMA)〔7〕

(1)基本原理 EWMA是一種重要的統(tǒng)計(jì)過(guò)程質(zhì)量控制方法(statistical process control，SPC)。它的主要原理是使用歷史病例報(bào)告數(shù)據(jù)建立預(yù)警數(shù)據(jù)庫(kù)，采用控制圖法建立預(yù)警模型，利用專(zhuān)家咨詢(xún)法確定流行參照標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)計(jì)算，比較靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和繪制受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)，選出合適的預(yù)警界值。

(2)基本運(yùn)算方程式

其中α為權(quán)重(0＜α≤1)，yt是t時(shí)間點(diǎn)(t≥3)的觀測(cè)值，St是指數(shù)加權(quán)后的平均觀測(cè)值。

(3)優(yōu)缺點(diǎn) 此法的優(yōu)點(diǎn)在于可以得出過(guò)去資料和現(xiàn)在資料的相關(guān)性，其相關(guān)性會(huì)隨著歷史資料的久遠(yuǎn)而下降，呈指數(shù)平滑的下降關(guān)系。該方法的缺點(diǎn)是要對(duì)基線水平進(jìn)行估計(jì)，并確定閾值，可能會(huì)產(chǎn)生一定的假陽(yáng)性。

(4)EWMA在癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的應(yīng)用

EWMA是由羅伯特(Roberts)于1959年首先發(fā)展，但是近年來(lái)才應(yīng)用于癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。澳洲等國(guó)家的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，均曾使用過(guò)這種方法進(jìn)行院內(nèi)感染的成效評(píng)估，以肺炎患者的發(fā)生數(shù)評(píng)估醫(yī)院內(nèi)的感染管制措施是否合理〔7〕。在我國(guó)，楊維中等〔8〕學(xué)者應(yīng)用了控制圖法對(duì)7種傳染病進(jìn)行了預(yù)警，結(jié)果顯示這種預(yù)警方法有很高的靈敏度和特異度，預(yù)警功效較高。

2.時(shí)間序列模型(temporal modeling approaches)〔9-12〕

時(shí)間序列模型處理時(shí)間數(shù)據(jù)最經(jīng)典的模型包括自回歸線性模型、自回歸滑動(dòng)平均模型(autoregressive integrated moving average，ARIMA)或是這兩種模型的綜合。其中，ARIMA是目前最為廣泛應(yīng)用的時(shí)間序列統(tǒng)計(jì)模型，它是由20世紀(jì)70年代的美國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家Box和英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家Jenkins提出的。

(1)基本原理 ARIMA模型是將時(shí)間序列視為一組依賴(lài)于時(shí)間(t)的隨機(jī)變量，這組隨機(jī)變量所具有的自相關(guān)性表示了預(yù)測(cè)對(duì)象發(fā)展的延續(xù)性，而這種自相關(guān)性一旦被相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型描述出來(lái)，就可以從時(shí)間序列的過(guò)去值和現(xiàn)在值預(yù)測(cè)其未來(lái)的值。

(2)基本運(yùn)算方程式及建模步驟

ARIMA模型基本類(lèi)型分為自回歸模型即AR(p)模型、滑動(dòng)平均模型即MA(q)模型、自回歸滑動(dòng)平均模型即ARMA(p，q)和自回歸求和滑動(dòng)平均模型及ARIMA(p，d，q)模型。ARIMA(p，d，q)模型記為：

其中，t代表時(shí)間，Xt表示相應(yīng)時(shí)間序列，▽表示差分算子，▽=Zt-Zt-1，▽d表示經(jīng)過(guò)連續(xù)d次差分，B是后移算子，▽ =1-B，p，d，q分別表示自回歸階數(shù)、差分階數(shù)和移動(dòng)平均階數(shù);Φ(B)表示自回歸算子;Θ(B)表示滑動(dòng)平均算子;εt代表獨(dú)立撓動(dòng)或隨機(jī)誤差。

Φ(B)▽dXt表示同一周期內(nèi)不同周期點(diǎn)的相關(guān)關(guān)系。

(3)Box-Jenkins的 ARIMA(p，d，q)模型的建模步驟〔13，14〕：

①數(shù)據(jù)的平穩(wěn)化 平穩(wěn)時(shí)間序列可以看作一種線性轉(zhuǎn)換裝置，它將白噪聲(white noise)信號(hào)轉(zhuǎn)換為所描述的時(shí)間序列。時(shí)間序列的平穩(wěn)性可通過(guò)其數(shù)據(jù)圖和自相關(guān)函數(shù)來(lái)判斷。如果一個(gè)序列的平均值和方差始終為常數(shù)，則稱(chēng)它為平穩(wěn)的。如果數(shù)據(jù)圖呈現(xiàn)線性或非線性趨勢(shì)，則時(shí)間序列是不平穩(wěn)的。如果自相關(guān)函數(shù)在前面少數(shù)幾個(gè)值后下降為0，則序列是平穩(wěn)的;如果在前幾個(gè)值后，自相關(guān)函數(shù)沒(méi)有下降為0，而是逐次減少，則序列不平穩(wěn)。在確定時(shí)間序列模型之前需把不平穩(wěn)的時(shí)間序列轉(zhuǎn)化為平穩(wěn)序列。通常用下列方法：①如果序列呈線性趨勢(shì)，均值不平穩(wěn)，則利用一階差分;②如果序列呈現(xiàn)二次趨勢(shì)，均值不是常數(shù)，則利用二階差分;③如果序列呈現(xiàn)隨時(shí)間的上升或下降偏差，方差不是常數(shù)，則通常可利用自然對(duì)數(shù)將其平穩(wěn)化。

②參數(shù)估計(jì) 模型的參數(shù)估計(jì)是指采用最小二乘估計(jì)、極大似然估計(jì)等方法對(duì)模型的參數(shù)進(jìn)行估計(jì)。

③診斷檢驗(yàn) 模型是否合適，需要對(duì)其擬合優(yōu)度進(jìn)行檢驗(yàn)，典型方法是對(duì)觀測(cè)值和模型擬合值的殘差進(jìn)行分析。如果殘差序列不是白噪聲序列，則說(shuō)明還有信息包含在相關(guān)的殘差序列中未被提取，模型其他參數(shù)不能完全代表建模對(duì)象的統(tǒng)計(jì)性質(zhì)，即所建模型不是最終模型。此時(shí)可對(duì)殘差擬合更復(fù)雜的模型，以充分提煉資料的信息，從而得到更合適的模型。

(4)ARIMA模型優(yōu)缺點(diǎn) ARIMA模型優(yōu)點(diǎn)是可以考慮時(shí)間對(duì)病例數(shù)的影響，同時(shí)考慮不同的流行影響因素來(lái)預(yù)測(cè)病例數(shù)，可以估計(jì)可信區(qū)間;能夠描述歷史就診率，闡明時(shí)間依賴(lài)性、人口的長(zhǎng)期變化趨勢(shì)和季節(jié)效應(yīng)等〔12〕。其缺點(diǎn)是建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間序列模型需要長(zhǎng)時(shí)間的基線資料，至少需要一年以上的歷史數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)包括具有周期性發(fā)作疾病(如流行性感冒等)的發(fā)病率、人口密度、醫(yī)院中心區(qū)和輪班制工作模式的變更和趨勢(shì)〔15〕。而且模型的精確性受到主訴數(shù)據(jù)質(zhì)量的影響，用ICD來(lái)分類(lèi)相關(guān)疾病，將有可能改善模型的精確性，但這些診斷代碼不會(huì)總是適合早期預(yù)警的目的;ARIMA模型檢測(cè)大范圍的疾病暴發(fā)存在的問(wèn)題相對(duì)較少，但對(duì)小范圍疾病暴發(fā)檢測(cè)時(shí)問(wèn)題較多。預(yù)警的閾值需要設(shè)置，對(duì)于緩慢擴(kuò)散的疾病暴發(fā)難以檢測(cè)〔16〕。

(5)時(shí)間序列模型在癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的應(yīng)用 公共衛(wèi)生學(xué)者利用時(shí)間序列模型方法進(jìn)行疾病的長(zhǎng)期趨勢(shì)預(yù)測(cè)與疾病監(jiān)測(cè)研究。Goldenberg等〔10〕利用此模型結(jié)合統(tǒng)計(jì)過(guò)程質(zhì)量控制方法，建立整合性的預(yù)測(cè)模型以提升監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的準(zhǔn)確性，避免過(guò)多的偽警示信號(hào)產(chǎn)生。Magruder等〔13〕利用時(shí)間序列模型監(jiān)測(cè)非處方藥(over-the-counter，OTC)來(lái)了解流感流行情況。Reis等〔12〕利用ARIMA模型對(duì)就診于急診部門(mén)的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，在急診科每天有30例左右患者就診的情況下，預(yù)測(cè)未來(lái)一周內(nèi)疫情暴發(fā)時(shí)，該模型具有良好的特異度和靈敏度(分別為97%特異度和100%靈敏度)。國(guó)內(nèi)學(xué)者利用時(shí)間序列模型對(duì)相關(guān)疾病的癥狀監(jiān)測(cè)也進(jìn)行了研究。郭建花等〔17〕借助時(shí)間序列模型通過(guò)監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)間接監(jiān)測(cè)流感疫情，發(fā)現(xiàn)流感具有季節(jié)性特征。每月、每周的藥物銷(xiāo)售量、和每周病例就診量呈現(xiàn)季節(jié)性變化，但是未發(fā)現(xiàn)“每月病例就診量”及受流感疫情影響的“學(xué)校每月缺勤數(shù)”具有季節(jié)性。提示在應(yīng)用時(shí)間序列模型監(jiān)測(cè)流感樣病例信息時(shí)，需要長(zhǎng)期、不間斷地動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)才能及時(shí)準(zhǔn)確地掌握疫情趨勢(shì)。

3.累計(jì)和控制圖(cumulative sum control chart，CUSUM control chart)

(1)基本原理 此方法是仿照發(fā)展已久的工業(yè)用流程監(jiān)控統(tǒng)計(jì)方法，用于癥候群或病歷資料數(shù)量異常的監(jiān)測(cè)。通過(guò)不同的運(yùn)算式和設(shè)定閾值(兩倍或三倍標(biāo)準(zhǔn)差)進(jìn)行異常預(yù)警，它是將過(guò)去序列的資料變異數(shù)量累計(jì)匯總，用來(lái)監(jiān)測(cè)病例數(shù)量變化較小的暴發(fā)疫情〔18-24〕。

(2)基本運(yùn)算方程式

其中St為t時(shí)間點(diǎn)的累積變異量，Xt為時(shí)間點(diǎn)的觀測(cè)數(shù)量，μ0是觀察區(qū)間的平均值，σxt是觀察區(qū)間的標(biāo)準(zhǔn)差，k為異常參考值。

此方法依照敏感度的不同，設(shè)定出三種不同的統(tǒng)計(jì)量(CUSUM1、CUSUM2 與 CUSUM3)，CUSUM3(C3)最高，CUSUM2(C2)次之，CUSUM1(C1)最低。

(3)優(yōu)缺點(diǎn) CUSUM的優(yōu)點(diǎn)只需1年的歷史基線資料就可以做出較好地預(yù)測(cè);CUSUM不同的資料可以選擇不同的累計(jì)和控制圖統(tǒng)計(jì)量〔18，25〕，可依據(jù)不同的需求或按不同的危險(xiǎn)因素分層進(jìn)行統(tǒng)計(jì)方程式的修改，達(dá)到及時(shí)監(jiān)測(cè)出流行的效果〔25，26〕。此方法的缺點(diǎn)在于未考慮患者來(lái)源的復(fù)雜性，僅僅將其視為同等重要的病例數(shù)進(jìn)行分析，容易忽略某些特定人群發(fā)生異常時(shí)的情形，因此在應(yīng)用此法時(shí)必須慎重地考慮流行病學(xué)分組的問(wèn)題。

(4)CUSUM在癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的應(yīng)用 CUSUM方法曾在1999年被用于監(jiān)測(cè)罕見(jiàn)疾病發(fā)生率的異常情況〔27〕，目前該方法被許多國(guó)外監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)用，如美國(guó)的異常事件早期報(bào)告系統(tǒng)(early aberration reporting system，EARS)〔28〕，就應(yīng)用此方法設(shè)定了三種不同的累積和控制圖統(tǒng)計(jì)量，分為輕、中、重三個(gè)等級(jí)，作為每日資料異常監(jiān)測(cè)的參考依據(jù)。迄今為止，國(guó)內(nèi)利用此方法在癥狀監(jiān)測(cè)預(yù)警方面的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。

4.其他回歸模型(regression model)

用于癥候群監(jiān)測(cè)資料的統(tǒng)計(jì)分析模型還包括：對(duì)數(shù)線性模型(log-linear regression model)〔19-31〕和動(dòng)態(tài)自回歸線性模型(dynamic autoregressive linear model)〔32〕等。此類(lèi)型的分析特點(diǎn)是應(yīng)用線性回歸的理念，考慮季節(jié)、周末效應(yīng)、病例數(shù)等參數(shù)加以估計(jì)建立模型。Brillman等〔30〕在急診部門(mén)利用對(duì)數(shù)線性模型預(yù)測(cè)呼吸系統(tǒng)疾病流行情況，結(jié)果顯示，該模型能先于哨點(diǎn)監(jiān)測(cè)和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)一到兩周監(jiān)測(cè)出呼吸系統(tǒng)疾病流行。

常用統(tǒng)計(jì)方法的比較

1.不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)不同傳播途徑傳播疾病的暴發(fā)能力比較

常見(jiàn)的五種不同傳播途徑傳播的疾病包括：(1)生物化學(xué)武器釋放的通過(guò)空氣傳播的疾病;(2)暴露在點(diǎn)源傳染源所患疾病;(3)通過(guò)密切接觸傳播的疾病;(4)通過(guò)空氣傳播的疾病(不包括生物恐怖襲擊);(5)產(chǎn)生多種分布模式的疾病。不同傳播途徑傳播的疾病其發(fā)病人數(shù)在時(shí)間分布曲線上有很大差別。例如，通過(guò)空氣傳播的疾病其時(shí)間分布曲線呈右偏態(tài)分布，而通過(guò)接觸傳播的疾病大多屬于正態(tài)分布。Jackson等〔26〕研究表明，不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)不同傳播途徑傳播的疾病暴發(fā)的能力不盡相同。一般來(lái)講，同一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)各種傳播途徑的疾病暴發(fā)的功效沒(méi)有差別，例如 CUSUM2、CUSUM3、對(duì)數(shù)線性模型和EWMA，只有CUSUM1在檢測(cè)點(diǎn)源傳染源暴發(fā)的疾病時(shí)其功效優(yōu)于其他傳播途徑暴發(fā)的疾病。但是，對(duì)于任何一種傳播途徑傳播的疾病，利用CUSUM1、CUSUM2、CUSUM3、對(duì)數(shù)線性模型和EWMA這五種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)其功效各不相同，在檢測(cè)各種傳播途徑傳播的疾病暴發(fā)時(shí)，對(duì)數(shù)線性模型的檢測(cè)功效最高，CUSUM2次之。

2.不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)不同性質(zhì)癥候群暴發(fā)能力的比較

癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中所監(jiān)測(cè)的癥候群有不同的特點(diǎn)。例如，一天中因?yàn)楹粑腊Y候群就診的患者可能達(dá)到100例、皮疹癥候群就診的患者可能只有10例，而不明原因肺炎就診的患者僅僅有1～2例甚至沒(méi)有，不同的癥候群每日就診的患者人數(shù)千差萬(wàn)別〔26〕。ROC曲線是利用靈敏度(sensitivity)和錯(cuò)誤預(yù)警率(false alarm rate)(錯(cuò)誤預(yù)警率=1-特異度)繪制而成。通常，通過(guò)計(jì)算不同統(tǒng)計(jì)學(xué)方法ROC曲線下的面積來(lái)比較不同統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)暴發(fā)的效果。面積越大，越接近于1.0，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的檢測(cè)效果越好。圖1顯示了在一天中某種癥候群發(fā)病人數(shù)較少情況下，4種常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)暴發(fā)功效的比較〔25〕?？梢园l(fā)現(xiàn)，CUSUM2曲線下ROC面積最大，表明在一天中發(fā)病人數(shù)緩慢上升的情況下(如皮疹癥候群和不明原因肺炎癥候群等)，CUSUM2較其他3種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)暴發(fā)的能力要強(qiáng)，CUSUM3次之，指數(shù)權(quán)重移動(dòng)平均方法(EWMA)和移動(dòng)平均控制圖檢測(cè)暴發(fā)的能力最弱。

圖1 四種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)發(fā)病人數(shù)緩慢上升(在1天中)的暴發(fā)的ROC曲線比較

另外，有的癥候群在一天中發(fā)病人數(shù)急劇上升，例如呼吸道癥候群發(fā)病人數(shù)一天可增加人數(shù)達(dá)上百例。如圖2所示，CUSUM 2曲線下ROC面積最大，表明在一天中發(fā)病人數(shù)急劇上升的情況下，CUSUM 2較其他3種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)暴發(fā)的能力要強(qiáng)，CUSUM 3和指數(shù)權(quán)重移動(dòng)平均方法(EWMA)(CUSUM 3與指數(shù)權(quán)重移動(dòng)平均方法差別很小)次之，移動(dòng)平均控制圖法檢測(cè)暴發(fā)的能力最弱〔25〕。與其他三種方法相比，無(wú)論發(fā)病人數(shù)急劇上升的疾病暴發(fā)還是發(fā)病人數(shù)緩慢上升的疾病暴發(fā)，CUSUM 2監(jiān)測(cè)疾病暴發(fā)的功效都最強(qiáng)，能及時(shí)地對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件做出預(yù)警。

圖2 四種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)發(fā)病人數(shù)急劇上升(在1天中)的暴發(fā)的ROC曲線比較

目前，癥狀監(jiān)測(cè)預(yù)警系統(tǒng)中常用的統(tǒng)計(jì)方法仍在不斷改進(jìn)過(guò)程中，有的軟件已公開(kāi)出版，例如實(shí)時(shí)疾病暴發(fā)與監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(Real-time Outbreak and Disease Surveillance，RODS)的暴發(fā)監(jiān)測(cè)軟件等。

總 結(jié)

運(yùn)輸和通信的迅速發(fā)展幾乎消除了全球時(shí)間和空間的距離〔33，34〕，一個(gè)國(guó)家和地區(qū)的傳染病流行，很快就發(fā)展成許多國(guó)家乃至全球的疾患〔35〕，這使得傳染病的控制面臨更嚴(yán)峻的考驗(yàn)。及時(shí)、科學(xué)、有效地對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件做出預(yù)警，才能最大限度地降低疫情的危害程度。因此，建立良好的癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)就是大勢(shì)所趨。國(guó)內(nèi)外學(xué)者致力于研究與癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)相適應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，選擇適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法，有助于提高癥狀監(jiān)測(cè)預(yù)警系統(tǒng)的及時(shí)性和敏感性，以便及時(shí)有效地采取公共衛(wèi)生措施把生命健康危害及經(jīng)濟(jì)損失減少到最低程度。

1.Green MS，Kaufman Z.Surveillance for early detection and monitoring of infectious disease outbreaksassociated with bioterrorism.Isr Med Assoc J，2002，4(7)：503-506.

2.Lazarus R，Kleinman KP，Dashevsky I，et al.Using automated medical records for rapid identification of illness syndromes(syndrom ic surveillance)：the example of lower respiratory infection.BMC Public Health，2001，1：9.

3.Lombardo J，Burkom H，Elbert E，et al.A systems overview of the Electronic Surveillance System for the Early Notification of Community-Based Epidemics(ESSENCE II).J Urban Health，2003，80(2 Suppl 1)：32-42.

4.Chen JH，Schm it K，Chang H，et al.Use of Medicaid prescription data for syndromic surveillance-New York.MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2005，54 Suppl：31-34.

5.Platt R，Bocchino C，Caldwell B，et al.Syndromic surveillance using minimum transfer of identifiable data：the example of the National Bioterrorism Syndromic Surveillance Demonstration Program.J Urban Health，2003，80(2 Suppl1)：25-31.

6.Moore SW.The contribution of associated congenital anomalies in understanding Hirschsprung's disease.Pediatr Surg Int，2006，22(4)：305-315.

7.Morton AP，Whitby M，M cLaws ML，et al.The application of statistical process control charts to the detection and monitoring of hospital-acquired infections.JQual Clin Pract，2001，21(4)：112-117.

8.楊維中，刑慧嫻，王漢章，等.七種傳染病控制圖法預(yù)警技術(shù)研究.中華流行病學(xué)雜志，2004，25(12)：1039-1041.

9.Pelat C，Boelle PY，Cow ling BJ，et al.Online detection and quantification of epidem ics.BMC Med Inform Decis Mak，2007，7：29.

10.Goldenberg A，Shmueli G，Caruana RA，et al.Early statistical detection of anthrax outbreaks by tracking over-the-countermedication sales.Proc Natl Acad Sci U S A，2002，99(8)：5237-5240.

11.Quenel P，Dab W.Influenza A and B epidem ic criteria based on timeseries analysis of health services surveillance data.Eur J Epidem iol，1998，14(3)：275-285.

12.Reis BY，Mandl KD.Time seriesmodeling for syndrom ic surveillance.BMC Med Inform Decis Mak，2003，3：2.

13.Magruder SF.Evaluation of over-the-counter pharmaceutical sales as a possible early warning indicator of human disease.Johns Hopkins APL technical digest，2003，24(0270-5214)：349-354.

14.Vergu E，Grais RF，Sarter H，et al.Medication sales and syndrom ic surveillance，F(xiàn)rance.Emerg Infect Dis，2006，12(3)：416-421.

15.Mandl KD，Overhage JM，Wagner MM，et al.Implementing syndrom ic surveillance：a practical guide informed by the early experience.JAm Med Inform Assoc，2004，11(2)：141-150.

16.曹明華，李群，胡傳來(lái).疾病暴發(fā)早期預(yù)警系統(tǒng)研究進(jìn)展.中華流行病學(xué)雜志，2006，27(11)：1005-1007.

17.郭建花，何義芳，周吉坤，等.時(shí)間序列模型在流感癥狀監(jiān)測(cè)信息分析中的應(yīng)用.中華流行病學(xué)雜志，2009，30(7)：752-753.

18.Hutwagner LC，Maloney EK，Bean NH，et al.Using laboratory-based surveillance data for prevention：an algorithm for detecting Salmonella outbreaks.Emerg Infect Dis，1997，3(3)：395-400.

19.Bradley CA，Rolka H，Walker D，et al.BioSense：implementation of a National Early Event Detection and Situational Awareness System.MMWR Morb MortalWkly Rep，2005，54 Suppl：11-19.

20.Grigg OA，F(xiàn)arewell VT，Spiegel halter DJ.Use of risk-adjusted CUSUM and RSPRT charts for monitoring in medical contexts.Stat Methods Med Res，2003，12(2)：147-170.

21.Fricker RD Jr，Hegler BL，Dunfee DA.Comparing syndrom ic surveillance detection methods：EARS'versus a CUSUM-based methodology.Stat Med，2008，27(17)：3407-3429.

22.Ma H，Rolka H，Mandl K，et al.Implementation of laboratory order data in BioSense Early Event Detection and Situation Awareness System.MMWR Morb MortalWkly Rep，2005，54 Suppl：27-30.

23.Sibanda T，Sibanda N.The CUSUM chartmethod as a tool for continuousmonitoring of clinicaloutcomes using routinely collected data.BMC Med Res Methodol，2007，7：46.

24.Rossi G，Lampugnani L，MarchiM.An approximate CUSUM procedure for surveillance of health events，1999，2111-2122.

25.Zhu Y，Wang W，Atrubin D，et al.Initial evaluation of the early aberration reporting system-Florida.MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2005，54 Suppl：123-130.

26.Jackson ML，Baer A，Painter I，et al.A simulation study comparing aberration detection algorithms for syndromic surveillance.BMC Med Inform DecisMak，2007，7：6.

27.G.Rossi LLMM.An approximate CUSUM procedure for surveillance of health events，1999：2111-2122.

28.Hutwagner L，Thompson W，Seeman GM，et al.The bioterrorism preparedness and response Early Aberration Reporting System(EARS).J Urban Health，2003，80(2 Suppl 1)：89-96.

29.Costagliola D，F(xiàn)lahault A，Galinec D，et al.A routine tool for detection and assessment of epidemics of influenza-like syndromes in France.Am JPublic Health，1991，81(1)：97-99.

30.Brillman JC，Burr T，F(xiàn)orslund D，et al.Modeling emergency department visit patterns for infectious disease complaints：results and application to disease surveillance.BMC Med Inform Decis Mak，2005，5：4.

31.Farrington CPAN，et al.A statistical algorithm for the early detection of outbreaks of infectious disease.Journal of the Royal Statisitcal Soceity，1996，159(3)：547-563.

32.Rigau-Perez JG，M illard PS，Walker DR，et al.A deviation bar chart for detecting dengue outbreaks in Puerto Rico.Am JPublic Health，1999，89(3)：374-378.

33.Buss PM.Globalization and disease：in an unequal world，unequal health!.Cad Saude Publica，2002，18(6)：1783-1788.

34.Frenk J，Gomez-Dantes O.Globalization and the challenges to health systems.Health Aff(M illwood)，2002，21(3)：160-165.

35.Kaufman JA.China's heath care system and avian influenza preparedness.J Infect Dis，2008，197 Suppl 1：S7-13.

國(guó)家863計(jì)劃課題資助項(xiàng)目(2008AA02Z416)