北京大學醫(yī)學部公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系(100191) 代小秋 劉 民

癥狀監(jiān)測預(yù)警系統(tǒng)中常用的統(tǒng)計學方法及其比較

北京大學醫(yī)學部公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系(100191) 代小秋 劉 民△

△通訊作者：劉民，E-mail：liumin@bjmu.edu.cn

近年來，隨著新發(fā)傳染病的頻頻出現(xiàn)，舊傳染病的卷土重來以及生物恐怖主義威脅的加劇，癥狀監(jiān)測(syndromic surveillance)以其能及時發(fā)現(xiàn)異常或疾病暴發(fā)信號的突出特點成為研究熱點〔1〕。癥狀監(jiān)測系統(tǒng)通過自動實時收集、轉(zhuǎn)化臨床前期癥狀、醫(yī)生診斷結(jié)果、藥品銷售記錄資料或?qū)W生、員工出勤情況等各種數(shù)據(jù)源，運用不同時間、空間或時間-空間的統(tǒng)計分析方法進行異常數(shù)量的預(yù)警，利用圖表等形式呈現(xiàn)給公共衛(wèi)生人員，以便掌握癥候群的流行情況，及時做出預(yù)警。因此，適當?shù)剡x擇統(tǒng)計學方法是癥狀監(jiān)測系統(tǒng)中非常重要的環(huán)節(jié)，可以充分保證癥狀監(jiān)測系統(tǒng)良好的及時性和敏感度〔2-6〕。本文系統(tǒng)地闡述了癥狀監(jiān)測預(yù)警系統(tǒng)中常用的統(tǒng)計學方法，比較各種統(tǒng)計學方法的不同特點，為開展癥狀監(jiān)測研究提供理論依據(jù)。

癥狀監(jiān)測預(yù)警系統(tǒng)中常用的統(tǒng)計方法

癥狀監(jiān)測中分析和處理數(shù)據(jù)的主要目的是檢出疾病暴發(fā)或癥候群發(fā)生率異常升高的“信號”來識別異常，及時預(yù)警。常見的統(tǒng)計方法包括以下幾種：

1.指數(shù)權(quán)重移動平均方法(the exponentially weighted moving average，EWMA)〔7〕

(1)基本原理 EWMA是一種重要的統(tǒng)計過程質(zhì)量控制方法(statistical process control，SPC)。它的主要原理是使用歷史病例報告數(shù)據(jù)建立預(yù)警數(shù)據(jù)庫，采用控制圖法建立預(yù)警模型，利用專家咨詢法確定流行參照標準，通過計算，比較靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和繪制受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)，選出合適的預(yù)警界值。

(2)基本運算方程式

其中α為權(quán)重(0＜α≤1)，yt是t時間點(t≥3)的觀測值，St是指數(shù)加權(quán)后的平均觀測值。

(3)優(yōu)缺點 此法的優(yōu)點在于可以得出過去資料和現(xiàn)在資料的相關(guān)性，其相關(guān)性會隨著歷史資料的久遠而下降，呈指數(shù)平滑的下降關(guān)系。該方法的缺點是要對基線水平進行估計，并確定閾值，可能會產(chǎn)生一定的假陽性。

(4)EWMA在癥狀監(jiān)測系統(tǒng)中的應(yīng)用

EWMA是由羅伯特(Roberts)于1959年首先發(fā)展，但是近年來才應(yīng)用于癥狀監(jiān)測系統(tǒng)。澳洲等國家的醫(yī)療機構(gòu)，均曾使用過這種方法進行院內(nèi)感染的成效評估，以肺炎患者的發(fā)生數(shù)評估醫(yī)院內(nèi)的感染管制措施是否合理〔7〕。在我國，楊維中等〔8〕學者應(yīng)用了控制圖法對7種傳染病進行了預(yù)警，結(jié)果顯示這種預(yù)警方法有很高的靈敏度和特異度，預(yù)警功效較高。

2.時間序列模型(temporal modeling approaches)〔9-12〕

時間序列模型處理時間數(shù)據(jù)最經(jīng)典的模型包括自回歸線性模型、自回歸滑動平均模型(autoregressive integrated moving average，ARIMA)或是這兩種模型的綜合。其中，ARIMA是目前最為廣泛應(yīng)用的時間序列統(tǒng)計模型，它是由20世紀70年代的美國統(tǒng)計學家Box和英國統(tǒng)計學家Jenkins提出的。

(1)基本原理 ARIMA模型是將時間序列視為一組依賴于時間(t)的隨機變量，這組隨機變量所具有的自相關(guān)性表示了預(yù)測對象發(fā)展的延續(xù)性，而這種自相關(guān)性一旦被相應(yīng)的數(shù)學模型描述出來，就可以從時間序列的過去值和現(xiàn)在值預(yù)測其未來的值。

(2)基本運算方程式及建模步驟

ARIMA模型基本類型分為自回歸模型即AR(p)模型、滑動平均模型即MA(q)模型、自回歸滑動平均模型即ARMA(p，q)和自回歸求和滑動平均模型及ARIMA(p，d，q)模型。ARIMA(p，d，q)模型記為：

其中，t代表時間，Xt表示相應(yīng)時間序列，▽表示差分算子，▽=Zt-Zt-1，▽d表示經(jīng)過連續(xù)d次差分，B是后移算子，▽ =1-B，p，d，q分別表示自回歸階數(shù)、差分階數(shù)和移動平均階數(shù);Φ(B)表示自回歸算子;Θ(B)表示滑動平均算子;εt代表獨立撓動或隨機誤差。

Φ(B)▽dXt表示同一周期內(nèi)不同周期點的相關(guān)關(guān)系。

(3)Box-Jenkins的 ARIMA(p，d，q)模型的建模步驟〔13，14〕：

①數(shù)據(jù)的平穩(wěn)化 平穩(wěn)時間序列可以看作一種線性轉(zhuǎn)換裝置，它將白噪聲(white noise)信號轉(zhuǎn)換為所描述的時間序列。時間序列的平穩(wěn)性可通過其數(shù)據(jù)圖和自相關(guān)函數(shù)來判斷。如果一個序列的平均值和方差始終為常數(shù)，則稱它為平穩(wěn)的。如果數(shù)據(jù)圖呈現(xiàn)線性或非線性趨勢，則時間序列是不平穩(wěn)的。如果自相關(guān)函數(shù)在前面少數(shù)幾個值后下降為0，則序列是平穩(wěn)的;如果在前幾個值后，自相關(guān)函數(shù)沒有下降為0，而是逐次減少，則序列不平穩(wěn)。在確定時間序列模型之前需把不平穩(wěn)的時間序列轉(zhuǎn)化為平穩(wěn)序列。通常用下列方法：①如果序列呈線性趨勢，均值不平穩(wěn)，則利用一階差分;②如果序列呈現(xiàn)二次趨勢，均值不是常數(shù)，則利用二階差分;③如果序列呈現(xiàn)隨時間的上升或下降偏差，方差不是常數(shù)，則通?？衫米匀粚?shù)將其平穩(wěn)化。

②參數(shù)估計 模型的參數(shù)估計是指采用最小二乘估計、極大似然估計等方法對模型的參數(shù)進行估計。

③診斷檢驗 模型是否合適，需要對其擬合優(yōu)度進行檢驗，典型方法是對觀測值和模型擬合值的殘差進行分析。如果殘差序列不是白噪聲序列，則說明還有信息包含在相關(guān)的殘差序列中未被提取，模型其他參數(shù)不能完全代表建模對象的統(tǒng)計性質(zhì)，即所建模型不是最終模型。此時可對殘差擬合更復雜的模型，以充分提煉資料的信息，從而得到更合適的模型。

(4)ARIMA模型優(yōu)缺點 ARIMA模型優(yōu)點是可以考慮時間對病例數(shù)的影響，同時考慮不同的流行影響因素來預(yù)測病例數(shù)，可以估計可信區(qū)間;能夠描述歷史就診率，闡明時間依賴性、人口的長期變化趨勢和季節(jié)效應(yīng)等〔12〕。其缺點是建立一個標準的時間序列模型需要長時間的基線資料，至少需要一年以上的歷史數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)包括具有周期性發(fā)作疾病(如流行性感冒等)的發(fā)病率、人口密度、醫(yī)院中心區(qū)和輪班制工作模式的變更和趨勢〔15〕。而且模型的精確性受到主訴數(shù)據(jù)質(zhì)量的影響，用ICD來分類相關(guān)疾病，將有可能改善模型的精確性，但這些診斷代碼不會總是適合早期預(yù)警的目的;ARIMA模型檢測大范圍的疾病暴發(fā)存在的問題相對較少，但對小范圍疾病暴發(fā)檢測時問題較多。預(yù)警的閾值需要設(shè)置，對于緩慢擴散的疾病暴發(fā)難以檢測〔16〕。

(5)時間序列模型在癥狀監(jiān)測系統(tǒng)中的應(yīng)用 公共衛(wèi)生學者利用時間序列模型方法進行疾病的長期趨勢預(yù)測與疾病監(jiān)測研究。Goldenberg等〔10〕利用此模型結(jié)合統(tǒng)計過程質(zhì)量控制方法，建立整合性的預(yù)測模型以提升監(jiān)測系統(tǒng)的準確性，避免過多的偽警示信號產(chǎn)生。Magruder等〔13〕利用時間序列模型監(jiān)測非處方藥(over-the-counter，OTC)來了解流感流行情況。Reis等〔12〕利用ARIMA模型對就診于急診部門的患者進行監(jiān)測，在急診科每天有30例左右患者就診的情況下，預(yù)測未來一周內(nèi)疫情暴發(fā)時，該模型具有良好的特異度和靈敏度(分別為97%特異度和100%靈敏度)。國內(nèi)學者利用時間序列模型對相關(guān)疾病的癥狀監(jiān)測也進行了研究。郭建花等〔17〕借助時間序列模型通過監(jiān)測相關(guān)指標間接監(jiān)測流感疫情，發(fā)現(xiàn)流感具有季節(jié)性特征。每月、每周的藥物銷售量、和每周病例就診量呈現(xiàn)季節(jié)性變化，但是未發(fā)現(xiàn)“每月病例就診量”及受流感疫情影響的“學校每月缺勤數(shù)”具有季節(jié)性。提示在應(yīng)用時間序列模型監(jiān)測流感樣病例信息時，需要長期、不間斷地動態(tài)監(jiān)測數(shù)據(jù)才能及時準確地掌握疫情趨勢。

3.累計和控制圖(cumulative sum control chart，CUSUM control chart)

(1)基本原理 此方法是仿照發(fā)展已久的工業(yè)用流程監(jiān)控統(tǒng)計方法，用于癥候群或病歷資料數(shù)量異常的監(jiān)測。通過不同的運算式和設(shè)定閾值(兩倍或三倍標準差)進行異常預(yù)警，它是將過去序列的資料變異數(shù)量累計匯總，用來監(jiān)測病例數(shù)量變化較小的暴發(fā)疫情〔18-24〕。

(2)基本運算方程式

其中St為t時間點的累積變異量，Xt為時間點的觀測數(shù)量，μ0是觀察區(qū)間的平均值，σxt是觀察區(qū)間的標準差，k為異常參考值。

此方法依照敏感度的不同，設(shè)定出三種不同的統(tǒng)計量(CUSUM1、CUSUM2 與 CUSUM3)，CUSUM3(C3)最高，CUSUM2(C2)次之，CUSUM1(C1)最低。

(3)優(yōu)缺點 CUSUM的優(yōu)點只需1年的歷史基線資料就可以做出較好地預(yù)測;CUSUM不同的資料可以選擇不同的累計和控制圖統(tǒng)計量〔18，25〕，可依據(jù)不同的需求或按不同的危險因素分層進行統(tǒng)計方程式的修改，達到及時監(jiān)測出流行的效果〔25，26〕。此方法的缺點在于未考慮患者來源的復雜性，僅僅將其視為同等重要的病例數(shù)進行分析，容易忽略某些特定人群發(fā)生異常時的情形，因此在應(yīng)用此法時必須慎重地考慮流行病學分組的問題。

(4)CUSUM在癥狀監(jiān)測系統(tǒng)中的應(yīng)用 CUSUM方法曾在1999年被用于監(jiān)測罕見疾病發(fā)生率的異常情況〔27〕，目前該方法被許多國外監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)用，如美國的異常事件早期報告系統(tǒng)(early aberration reporting system，EARS)〔28〕，就應(yīng)用此方法設(shè)定了三種不同的累積和控制圖統(tǒng)計量，分為輕、中、重三個等級，作為每日資料異常監(jiān)測的參考依據(jù)。迄今為止，國內(nèi)利用此方法在癥狀監(jiān)測預(yù)警方面的研究尚未見報道。

4.其他回歸模型(regression model)

用于癥候群監(jiān)測資料的統(tǒng)計分析模型還包括：對數(shù)線性模型(log-linear regression model)〔19-31〕和動態(tài)自回歸線性模型(dynamic autoregressive linear model)〔32〕等。此類型的分析特點是應(yīng)用線性回歸的理念，考慮季節(jié)、周末效應(yīng)、病例數(shù)等參數(shù)加以估計建立模型。Brillman等〔30〕在急診部門利用對數(shù)線性模型預(yù)測呼吸系統(tǒng)疾病流行情況，結(jié)果顯示，該模型能先于哨點監(jiān)測和實驗室監(jiān)測一到兩周監(jiān)測出呼吸系統(tǒng)疾病流行。

常用統(tǒng)計方法的比較

1.不同的統(tǒng)計學方法檢測不同傳播途徑傳播疾病的暴發(fā)能力比較

常見的五種不同傳播途徑傳播的疾病包括：(1)生物化學武器釋放的通過空氣傳播的疾病;(2)暴露在點源傳染源所患疾病;(3)通過密切接觸傳播的疾病;(4)通過空氣傳播的疾病(不包括生物恐怖襲擊);(5)產(chǎn)生多種分布模式的疾病。不同傳播途徑傳播的疾病其發(fā)病人數(shù)在時間分布曲線上有很大差別。例如，通過空氣傳播的疾病其時間分布曲線呈右偏態(tài)分布，而通過接觸傳播的疾病大多屬于正態(tài)分布。Jackson等〔26〕研究表明，不同的統(tǒng)計學方法檢測不同傳播途徑傳播的疾病暴發(fā)的能力不盡相同。一般來講，同一種統(tǒng)計學方法檢測各種傳播途徑的疾病暴發(fā)的功效沒有差別，例如 CUSUM2、CUSUM3、對數(shù)線性模型和EWMA，只有CUSUM1在檢測點源傳染源暴發(fā)的疾病時其功效優(yōu)于其他傳播途徑暴發(fā)的疾病。但是，對于任何一種傳播途徑傳播的疾病，利用CUSUM1、CUSUM2、CUSUM3、對數(shù)線性模型和EWMA這五種統(tǒng)計學方法進行檢測時其功效各不相同，在檢測各種傳播途徑傳播的疾病暴發(fā)時，對數(shù)線性模型的檢測功效最高，CUSUM2次之。

2.不同的統(tǒng)計學方法檢測不同性質(zhì)癥候群暴發(fā)能力的比較

癥狀監(jiān)測系統(tǒng)中所監(jiān)測的癥候群有不同的特點。例如，一天中因為呼吸道癥候群就診的患者可能達到100例、皮疹癥候群就診的患者可能只有10例，而不明原因肺炎就診的患者僅僅有1～2例甚至沒有，不同的癥候群每日就診的患者人數(shù)千差萬別〔26〕。ROC曲線是利用靈敏度(sensitivity)和錯誤預(yù)警率(false alarm rate)(錯誤預(yù)警率=1-特異度)繪制而成。通常，通過計算不同統(tǒng)計學方法ROC曲線下的面積來比較不同統(tǒng)計學方法檢測暴發(fā)的效果。面積越大，越接近于1.0，統(tǒng)計學方法的檢測效果越好。圖1顯示了在一天中某種癥候群發(fā)病人數(shù)較少情況下，4種常用的統(tǒng)計學方法檢測暴發(fā)功效的比較〔25〕?？梢园l(fā)現(xiàn)，CUSUM2曲線下ROC面積最大，表明在一天中發(fā)病人數(shù)緩慢上升的情況下(如皮疹癥候群和不明原因肺炎癥候群等)，CUSUM2較其他3種統(tǒng)計學方法檢測暴發(fā)的能力要強，CUSUM3次之，指數(shù)權(quán)重移動平均方法(EWMA)和移動平均控制圖檢測暴發(fā)的能力最弱。

圖1 四種統(tǒng)計學方法檢測發(fā)病人數(shù)緩慢上升(在1天中)的暴發(fā)的ROC曲線比較

另外，有的癥候群在一天中發(fā)病人數(shù)急劇上升，例如呼吸道癥候群發(fā)病人數(shù)一天可增加人數(shù)達上百例。如圖2所示，CUSUM 2曲線下ROC面積最大，表明在一天中發(fā)病人數(shù)急劇上升的情況下，CUSUM 2較其他3種統(tǒng)計學方法檢測暴發(fā)的能力要強，CUSUM 3和指數(shù)權(quán)重移動平均方法(EWMA)(CUSUM 3與指數(shù)權(quán)重移動平均方法差別很小)次之，移動平均控制圖法檢測暴發(fā)的能力最弱〔25〕。與其他三種方法相比，無論發(fā)病人數(shù)急劇上升的疾病暴發(fā)還是發(fā)病人數(shù)緩慢上升的疾病暴發(fā)，CUSUM 2監(jiān)測疾病暴發(fā)的功效都最強，能及時地對突發(fā)公共衛(wèi)生事件做出預(yù)警。

圖2 四種統(tǒng)計學方法檢測發(fā)病人數(shù)急劇上升(在1天中)的暴發(fā)的ROC曲線比較

目前，癥狀監(jiān)測預(yù)警系統(tǒng)中常用的統(tǒng)計方法仍在不斷改進過程中，有的軟件已公開出版，例如實時疾病暴發(fā)與監(jiān)測系統(tǒng)(Real-time Outbreak and Disease Surveillance，RODS)的暴發(fā)監(jiān)測軟件等。

總 結(jié)

運輸和通信的迅速發(fā)展幾乎消除了全球時間和空間的距離〔33，34〕，一個國家和地區(qū)的傳染病流行，很快就發(fā)展成許多國家乃至全球的疾患〔35〕，這使得傳染病的控制面臨更嚴峻的考驗。及時、科學、有效地對突發(fā)公共衛(wèi)生事件做出預(yù)警，才能最大限度地降低疫情的危害程度。因此，建立良好的癥狀監(jiān)測系統(tǒng)就是大勢所趨。國內(nèi)外學者致力于研究與癥狀監(jiān)測系統(tǒng)相適應(yīng)的統(tǒng)計學方法，選擇適當?shù)慕y(tǒng)計學方法，有助于提高癥狀監(jiān)測預(yù)警系統(tǒng)的及時性和敏感性，以便及時有效地采取公共衛(wèi)生措施把生命健康危害及經(jīng)濟損失減少到最低程度。

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國家863計劃課題資助項目(2008AA02Z416)