北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(100191) 代小秋 劉 民
癥狀監(jiān)測(cè)預(yù)警系統(tǒng)中常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及其比較
北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(100191) 代小秋 劉 民△
△通訊作者:劉民,E-mail:liumin@bjmu.edu.cn
近年來(lái),隨著新發(fā)傳染病的頻頻出現(xiàn),舊傳染病的卷土重來(lái)以及生物恐怖主義威脅的加劇,癥狀監(jiān)測(cè)(syndromic surveillance)以其能及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常或疾病暴發(fā)信號(hào)的突出特點(diǎn)成為研究熱點(diǎn)〔1〕。癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)通過(guò)自動(dòng)實(shí)時(shí)收集、轉(zhuǎn)化臨床前期癥狀、醫(yī)生診斷結(jié)果、藥品銷(xiāo)售記錄資料或?qū)W生、員工出勤情況等各種數(shù)據(jù)源,運(yùn)用不同時(shí)間、空間或時(shí)間-空間的統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行異常數(shù)量的預(yù)警,利用圖表等形式呈現(xiàn)給公共衛(wèi)生人員,以便掌握癥候群的流行情況,及時(shí)做出預(yù)警。因此,適當(dāng)?shù)剡x擇統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中非常重要的環(huán)節(jié),可以充分保證癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)良好的及時(shí)性和敏感度〔2-6〕。本文系統(tǒng)地闡述了癥狀監(jiān)測(cè)預(yù)警系統(tǒng)中常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,比較各種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的不同特點(diǎn),為開(kāi)展癥狀監(jiān)測(cè)研究提供理論依據(jù)。
癥狀監(jiān)測(cè)中分析和處理數(shù)據(jù)的主要目的是檢出疾病暴發(fā)或癥候群發(fā)生率異常升高的“信號(hào)”來(lái)識(shí)別異常,及時(shí)預(yù)警。常見(jiàn)的統(tǒng)計(jì)方法包括以下幾種:
(1)基本原理 EWMA是一種重要的統(tǒng)計(jì)過(guò)程質(zhì)量控制方法(statistical process control,SPC)。它的主要原理是使用歷史病例報(bào)告數(shù)據(jù)建立預(yù)警數(shù)據(jù)庫(kù),采用控制圖法建立預(yù)警模型,利用專(zhuān)家咨詢(xún)法確定流行參照標(biāo)準(zhǔn),通過(guò)計(jì)算,比較靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和繪制受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線),選出合適的預(yù)警界值。
(2)基本運(yùn)算方程式
其中α為權(quán)重(0<α≤1),yt是t時(shí)間點(diǎn)(t≥3)的觀測(cè)值,St是指數(shù)加權(quán)后的平均觀測(cè)值。
(3)優(yōu)缺點(diǎn) 此法的優(yōu)點(diǎn)在于可以得出過(guò)去資料和現(xiàn)在資料的相關(guān)性,其相關(guān)性會(huì)隨著歷史資料的久遠(yuǎn)而下降,呈指數(shù)平滑的下降關(guān)系。該方法的缺點(diǎn)是要對(duì)基線水平進(jìn)行估計(jì),并確定閾值,可能會(huì)產(chǎn)生一定的假陽(yáng)性。
(4)EWMA在癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的應(yīng)用
EWMA是由羅伯特(Roberts)于1959年首先發(fā)展,但是近年來(lái)才應(yīng)用于癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。澳洲等國(guó)家的醫(yī)療機(jī)構(gòu),均曾使用過(guò)這種方法進(jìn)行院內(nèi)感染的成效評(píng)估,以肺炎患者的發(fā)生數(shù)評(píng)估醫(yī)院內(nèi)的感染管制措施是否合理〔7〕。在我國(guó),楊維中等〔8〕學(xué)者應(yīng)用了控制圖法對(duì)7種傳染病進(jìn)行了預(yù)警,結(jié)果顯示這種預(yù)警方法有很高的靈敏度和特異度,預(yù)警功效較高。
時(shí)間序列模型處理時(shí)間數(shù)據(jù)最經(jīng)典的模型包括自回歸線性模型、自回歸滑動(dòng)平均模型(autoregressive integrated moving average,ARIMA)或是這兩種模型的綜合。其中,ARIMA是目前最為廣泛應(yīng)用的時(shí)間序列統(tǒng)計(jì)模型,它是由20世紀(jì)70年代的美國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家Box和英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家Jenkins提出的。
(1)基本原理 ARIMA模型是將時(shí)間序列視為一組依賴(lài)于時(shí)間(t)的隨機(jī)變量,這組隨機(jī)變量所具有的自相關(guān)性表示了預(yù)測(cè)對(duì)象發(fā)展的延續(xù)性,而這種自相關(guān)性一旦被相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型描述出來(lái),就可以從時(shí)間序列的過(guò)去值和現(xiàn)在值預(yù)測(cè)其未來(lái)的值。
(2)基本運(yùn)算方程式及建模步驟
ARIMA模型基本類(lèi)型分為自回歸模型即AR(p)模型、滑動(dòng)平均模型即MA(q)模型、自回歸滑動(dòng)平均模型即ARMA(p,q)和自回歸求和滑動(dòng)平均模型及ARIMA(p,d,q)模型。ARIMA(p,d,q)模型記為:
其中,t代表時(shí)間,Xt表示相應(yīng)時(shí)間序列,▽表示差分算子,▽=Zt-Zt-1,▽d表示經(jīng)過(guò)連續(xù)d次差分,B是后移算子,▽ =1-B,p,d,q分別表示自回歸階數(shù)、差分階數(shù)和移動(dòng)平均階數(shù);Φ(B)表示自回歸算子;Θ(B)表示滑動(dòng)平均算子;εt代表獨(dú)立撓動(dòng)或隨機(jī)誤差。
Φ(B)▽dXt表示同一周期內(nèi)不同周期點(diǎn)的相關(guān)關(guān)系。
(3)Box-Jenkins的 ARIMA(p,d,q)模型的建模步驟〔13,14〕:
①數(shù)據(jù)的平穩(wěn)化 平穩(wěn)時(shí)間序列可以看作一種線性轉(zhuǎn)換裝置,它將白噪聲(white noise)信號(hào)轉(zhuǎn)換為所描述的時(shí)間序列。時(shí)間序列的平穩(wěn)性可通過(guò)其數(shù)據(jù)圖和自相關(guān)函數(shù)來(lái)判斷。如果一個(gè)序列的平均值和方差始終為常數(shù),則稱(chēng)它為平穩(wěn)的。如果數(shù)據(jù)圖呈現(xiàn)線性或非線性趨勢(shì),則時(shí)間序列是不平穩(wěn)的。如果自相關(guān)函數(shù)在前面少數(shù)幾個(gè)值后下降為0,則序列是平穩(wěn)的;如果在前幾個(gè)值后,自相關(guān)函數(shù)沒(méi)有下降為0,而是逐次減少,則序列不平穩(wěn)。在確定時(shí)間序列模型之前需把不平穩(wěn)的時(shí)間序列轉(zhuǎn)化為平穩(wěn)序列。通常用下列方法:①如果序列呈線性趨勢(shì),均值不平穩(wěn),則利用一階差分;②如果序列呈現(xiàn)二次趨勢(shì),均值不是常數(shù),則利用二階差分;③如果序列呈現(xiàn)隨時(shí)間的上升或下降偏差,方差不是常數(shù),則通常可利用自然對(duì)數(shù)將其平穩(wěn)化。
②參數(shù)估計(jì) 模型的參數(shù)估計(jì)是指采用最小二乘估計(jì)、極大似然估計(jì)等方法對(duì)模型的參數(shù)進(jìn)行估計(jì)。
③診斷檢驗(yàn) 模型是否合適,需要對(duì)其擬合優(yōu)度進(jìn)行檢驗(yàn),典型方法是對(duì)觀測(cè)值和模型擬合值的殘差進(jìn)行分析。如果殘差序列不是白噪聲序列,則說(shuō)明還有信息包含在相關(guān)的殘差序列中未被提取,模型其他參數(shù)不能完全代表建模對(duì)象的統(tǒng)計(jì)性質(zhì),即所建模型不是最終模型。此時(shí)可對(duì)殘差擬合更復(fù)雜的模型,以充分提煉資料的信息,從而得到更合適的模型。
(4)ARIMA模型優(yōu)缺點(diǎn) ARIMA模型優(yōu)點(diǎn)是可以考慮時(shí)間對(duì)病例數(shù)的影響,同時(shí)考慮不同的流行影響因素來(lái)預(yù)測(cè)病例數(shù),可以估計(jì)可信區(qū)間;能夠描述歷史就診率,闡明時(shí)間依賴(lài)性、人口的長(zhǎng)期變化趨勢(shì)和季節(jié)效應(yīng)等〔12〕。其缺點(diǎn)是建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間序列模型需要長(zhǎng)時(shí)間的基線資料,至少需要一年以上的歷史數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)包括具有周期性發(fā)作疾病(如流行性感冒等)的發(fā)病率、人口密度、醫(yī)院中心區(qū)和輪班制工作模式的變更和趨勢(shì)〔15〕。而且模型的精確性受到主訴數(shù)據(jù)質(zhì)量的影響,用ICD來(lái)分類(lèi)相關(guān)疾病,將有可能改善模型的精確性,但這些診斷代碼不會(huì)總是適合早期預(yù)警的目的;ARIMA模型檢測(cè)大范圍的疾病暴發(fā)存在的問(wèn)題相對(duì)較少,但對(duì)小范圍疾病暴發(fā)檢測(cè)時(shí)問(wèn)題較多。預(yù)警的閾值需要設(shè)置,對(duì)于緩慢擴(kuò)散的疾病暴發(fā)難以檢測(cè)〔16〕。
(5)時(shí)間序列模型在癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的應(yīng)用 公共衛(wèi)生學(xué)者利用時(shí)間序列模型方法進(jìn)行疾病的長(zhǎng)期趨勢(shì)預(yù)測(cè)與疾病監(jiān)測(cè)研究。Goldenberg等〔10〕利用此模型結(jié)合統(tǒng)計(jì)過(guò)程質(zhì)量控制方法,建立整合性的預(yù)測(cè)模型以提升監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的準(zhǔn)確性,避免過(guò)多的偽警示信號(hào)產(chǎn)生。Magruder等〔13〕利用時(shí)間序列模型監(jiān)測(cè)非處方藥(over-the-counter,OTC)來(lái)了解流感流行情況。Reis等〔12〕利用ARIMA模型對(duì)就診于急診部門(mén)的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè),在急診科每天有30例左右患者就診的情況下,預(yù)測(cè)未來(lái)一周內(nèi)疫情暴發(fā)時(shí),該模型具有良好的特異度和靈敏度(分別為97%特異度和100%靈敏度)。國(guó)內(nèi)學(xué)者利用時(shí)間序列模型對(duì)相關(guān)疾病的癥狀監(jiān)測(cè)也進(jìn)行了研究。郭建花等〔17〕借助時(shí)間序列模型通過(guò)監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)間接監(jiān)測(cè)流感疫情,發(fā)現(xiàn)流感具有季節(jié)性特征。每月、每周的藥物銷(xiāo)售量、和每周病例就診量呈現(xiàn)季節(jié)性變化,但是未發(fā)現(xiàn)“每月病例就診量”及受流感疫情影響的“學(xué)校每月缺勤數(shù)”具有季節(jié)性。提示在應(yīng)用時(shí)間序列模型監(jiān)測(cè)流感樣病例信息時(shí),需要長(zhǎng)期、不間斷地動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)才能及時(shí)準(zhǔn)確地掌握疫情趨勢(shì)。
(1)基本原理 此方法是仿照發(fā)展已久的工業(yè)用流程監(jiān)控統(tǒng)計(jì)方法,用于癥候群或病歷資料數(shù)量異常的監(jiān)測(cè)。通過(guò)不同的運(yùn)算式和設(shè)定閾值(兩倍或三倍標(biāo)準(zhǔn)差)進(jìn)行異常預(yù)警,它是將過(guò)去序列的資料變異數(shù)量累計(jì)匯總,用來(lái)監(jiān)測(cè)病例數(shù)量變化較小的暴發(fā)疫情〔18-24〕。
(2)基本運(yùn)算方程式
其中St為t時(shí)間點(diǎn)的累積變異量,Xt為時(shí)間點(diǎn)的觀測(cè)數(shù)量,μ0是觀察區(qū)間的平均值,σxt是觀察區(qū)間的標(biāo)準(zhǔn)差,k為異常參考值。
此方法依照敏感度的不同,設(shè)定出三種不同的統(tǒng)計(jì)量(CUSUM1、CUSUM2 與 CUSUM3),CUSUM3(C3)最高,CUSUM2(C2)次之,CUSUM1(C1)最低。
(3)優(yōu)缺點(diǎn) CUSUM的優(yōu)點(diǎn)只需1年的歷史基線資料就可以做出較好地預(yù)測(cè);CUSUM不同的資料可以選擇不同的累計(jì)和控制圖統(tǒng)計(jì)量〔18,25〕,可依據(jù)不同的需求或按不同的危險(xiǎn)因素分層進(jìn)行統(tǒng)計(jì)方程式的修改,達(dá)到及時(shí)監(jiān)測(cè)出流行的效果〔25,26〕。此方法的缺點(diǎn)在于未考慮患者來(lái)源的復(fù)雜性,僅僅將其視為同等重要的病例數(shù)進(jìn)行分析,容易忽略某些特定人群發(fā)生異常時(shí)的情形,因此在應(yīng)用此法時(shí)必須慎重地考慮流行病學(xué)分組的問(wèn)題。
(4)CUSUM在癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的應(yīng)用 CUSUM方法曾在1999年被用于監(jiān)測(cè)罕見(jiàn)疾病發(fā)生率的異常情況〔27〕,目前該方法被許多國(guó)外監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)用,如美國(guó)的異常事件早期報(bào)告系統(tǒng)(early aberration reporting system,EARS)〔28〕,就應(yīng)用此方法設(shè)定了三種不同的累積和控制圖統(tǒng)計(jì)量,分為輕、中、重三個(gè)等級(jí),作為每日資料異常監(jiān)測(cè)的參考依據(jù)。迄今為止,國(guó)內(nèi)利用此方法在癥狀監(jiān)測(cè)預(yù)警方面的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。
用于癥候群監(jiān)測(cè)資料的統(tǒng)計(jì)分析模型還包括:對(duì)數(shù)線性模型(log-linear regression model)〔19-31〕和動(dòng)態(tài)自回歸線性模型(dynamic autoregressive linear model)〔32〕等。此類(lèi)型的分析特點(diǎn)是應(yīng)用線性回歸的理念,考慮季節(jié)、周末效應(yīng)、病例數(shù)等參數(shù)加以估計(jì)建立模型。Brillman等〔30〕在急診部門(mén)利用對(duì)數(shù)線性模型預(yù)測(cè)呼吸系統(tǒng)疾病流行情況,結(jié)果顯示,該模型能先于哨點(diǎn)監(jiān)測(cè)和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)一到兩周監(jiān)測(cè)出呼吸系統(tǒng)疾病流行。
常見(jiàn)的五種不同傳播途徑傳播的疾病包括:(1)生物化學(xué)武器釋放的通過(guò)空氣傳播的疾病;(2)暴露在點(diǎn)源傳染源所患疾病;(3)通過(guò)密切接觸傳播的疾病;(4)通過(guò)空氣傳播的疾病(不包括生物恐怖襲擊);(5)產(chǎn)生多種分布模式的疾病。不同傳播途徑傳播的疾病其發(fā)病人數(shù)在時(shí)間分布曲線上有很大差別。例如,通過(guò)空氣傳播的疾病其時(shí)間分布曲線呈右偏態(tài)分布,而通過(guò)接觸傳播的疾病大多屬于正態(tài)分布。Jackson等〔26〕研究表明,不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)不同傳播途徑傳播的疾病暴發(fā)的能力不盡相同。一般來(lái)講,同一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)各種傳播途徑的疾病暴發(fā)的功效沒(méi)有差別,例如 CUSUM2、CUSUM3、對(duì)數(shù)線性模型和EWMA,只有CUSUM1在檢測(cè)點(diǎn)源傳染源暴發(fā)的疾病時(shí)其功效優(yōu)于其他傳播途徑暴發(fā)的疾病。但是,對(duì)于任何一種傳播途徑傳播的疾病,利用CUSUM1、CUSUM2、CUSUM3、對(duì)數(shù)線性模型和EWMA這五種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)其功效各不相同,在檢測(cè)各種傳播途徑傳播的疾病暴發(fā)時(shí),對(duì)數(shù)線性模型的檢測(cè)功效最高,CUSUM2次之。
癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中所監(jiān)測(cè)的癥候群有不同的特點(diǎn)。例如,一天中因?yàn)楹粑腊Y候群就診的患者可能達(dá)到100例、皮疹癥候群就診的患者可能只有10例,而不明原因肺炎就診的患者僅僅有1~2例甚至沒(méi)有,不同的癥候群每日就診的患者人數(shù)千差萬(wàn)別〔26〕。ROC曲線是利用靈敏度(sensitivity)和錯(cuò)誤預(yù)警率(false alarm rate)(錯(cuò)誤預(yù)警率=1-特異度)繪制而成。通常,通過(guò)計(jì)算不同統(tǒng)計(jì)學(xué)方法ROC曲線下的面積來(lái)比較不同統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)暴發(fā)的效果。面積越大,越接近于1.0,統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的檢測(cè)效果越好。圖1顯示了在一天中某種癥候群發(fā)病人數(shù)較少情況下,4種常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)暴發(fā)功效的比較〔25〕??梢园l(fā)現(xiàn),CUSUM2曲線下ROC面積最大,表明在一天中發(fā)病人數(shù)緩慢上升的情況下(如皮疹癥候群和不明原因肺炎癥候群等),CUSUM2較其他3種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)暴發(fā)的能力要強(qiáng),CUSUM3次之,指數(shù)權(quán)重移動(dòng)平均方法(EWMA)和移動(dòng)平均控制圖檢測(cè)暴發(fā)的能力最弱。
圖1 四種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)發(fā)病人數(shù)緩慢上升(在1天中)的暴發(fā)的ROC曲線比較
另外,有的癥候群在一天中發(fā)病人數(shù)急劇上升,例如呼吸道癥候群發(fā)病人數(shù)一天可增加人數(shù)達(dá)上百例。如圖2所示,CUSUM 2曲線下ROC面積最大,表明在一天中發(fā)病人數(shù)急劇上升的情況下,CUSUM 2較其他3種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)暴發(fā)的能力要強(qiáng),CUSUM 3和指數(shù)權(quán)重移動(dòng)平均方法(EWMA)(CUSUM 3與指數(shù)權(quán)重移動(dòng)平均方法差別很小)次之,移動(dòng)平均控制圖法檢測(cè)暴發(fā)的能力最弱〔25〕。與其他三種方法相比,無(wú)論發(fā)病人數(shù)急劇上升的疾病暴發(fā)還是發(fā)病人數(shù)緩慢上升的疾病暴發(fā),CUSUM 2監(jiān)測(cè)疾病暴發(fā)的功效都最強(qiáng),能及時(shí)地對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件做出預(yù)警。
圖2 四種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢測(cè)發(fā)病人數(shù)急劇上升(在1天中)的暴發(fā)的ROC曲線比較
目前,癥狀監(jiān)測(cè)預(yù)警系統(tǒng)中常用的統(tǒng)計(jì)方法仍在不斷改進(jìn)過(guò)程中,有的軟件已公開(kāi)出版,例如實(shí)時(shí)疾病暴發(fā)與監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(Real-time Outbreak and Disease Surveillance,RODS)的暴發(fā)監(jiān)測(cè)軟件等。
運(yùn)輸和通信的迅速發(fā)展幾乎消除了全球時(shí)間和空間的距離〔33,34〕,一個(gè)國(guó)家和地區(qū)的傳染病流行,很快就發(fā)展成許多國(guó)家乃至全球的疾患〔35〕,這使得傳染病的控制面臨更嚴(yán)峻的考驗(yàn)。及時(shí)、科學(xué)、有效地對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件做出預(yù)警,才能最大限度地降低疫情的危害程度。因此,建立良好的癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)就是大勢(shì)所趨。國(guó)內(nèi)外學(xué)者致力于研究與癥狀監(jiān)測(cè)系統(tǒng)相適應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,選擇適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法,有助于提高癥狀監(jiān)測(cè)預(yù)警系統(tǒng)的及時(shí)性和敏感性,以便及時(shí)有效地采取公共衛(wèi)生措施把生命健康危害及經(jīng)濟(jì)損失減少到最低程度。
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中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)2011年2期