馬 雷，湯 球，劉志學(xué)，余琛琳，崔淑芳

（第二軍醫(yī)大學(xué)訓(xùn)練部實(shí)驗(yàn)動物中心，上海 200433）

小型豬作為一種新型實(shí)驗(yàn)動物，在醫(yī)學(xué)教學(xué)和科學(xué)研究中的應(yīng)用越來越受到重視。小型豬在解剖學(xué)、生理學(xué)等方面同人類極其相似［1-3］，廣泛應(yīng)用于皮膚致敏試驗(yàn)［4-6］、心血管系統(tǒng)［7-11］、消化系統(tǒng)［12-14］、泌尿系統(tǒng)［15］、免疫系統(tǒng)等的研究，在藥物毒理學(xué)和異種臟器移植領(lǐng)域［16-20］的應(yīng)用也在迅速增長。與其他實(shí)驗(yàn)動物相比，小型豬諸多生理指標(biāo)均與人類相似，是進(jìn)行人類疾病研究的一種良好的模型動物。本試驗(yàn)建立了小型豬腹壁拉鏈模型，并對其基礎(chǔ)生物學(xué)特性進(jìn)行研究，擬為連續(xù)治療和某些醫(yī)學(xué)科研及教學(xué)中需要進(jìn)行反復(fù)開腔手術(shù)提供理想的解決方案，并為以小型豬為實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行人類臟器相關(guān)研究創(chuàng)造更為廣闊的前景。

小型豬腹壁拉鏈模型是結(jié)合小型豬的生活習(xí)性和體型特點(diǎn)，通過外科手術(shù)將生物拉鏈安裝在小型豬的腹側(cè)建立的動物模型，該模型的應(yīng)用可以有效地節(jié)省反復(fù)開腔手術(shù)操作和術(shù)后觀察的時(shí)間，減輕動物痛苦，提高動物的利用率，確保實(shí)驗(yàn)動物的福利，降低疼痛導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)結(jié)果偏差。從外科教學(xué)和外科研究實(shí)驗(yàn)實(shí)際應(yīng)用來看，該模型具有良好的穩(wěn)定性、實(shí)用性和通用性，同時(shí)操作的便利性在越復(fù)雜的手術(shù)上體現(xiàn)的愈加突出。

1 材料和方法

1.1 一般材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動物；廣西巴馬小型豬12頭，雌雄各半，購自上海妙迪生物科技有限公司［合格證號：SCXK（滬）2005-0002］提供，體重（10～15）kg，2～3月齡。動物單籠飼養(yǎng)，室溫（20～25）℃，相對濕度為60％～80％，每天定時(shí)、限量飼喂，自由飲水。實(shí)驗(yàn)設(shè)施環(huán)境合格證號：SYXK（滬）2007-0003。

1.1.2 生物拉鏈

根據(jù)本實(shí)驗(yàn)需要，由本課題小組選擇合適的醫(yī)用材料，通過合理的外形設(shè)計(jì)和一系列的功能測試、改進(jìn)，制作的生物拉鏈，具有堅(jiān)固耐用、無毒、透氣性好，并具有一定的抑菌特性等特點(diǎn)。本課題所研制生物拉鏈已申請并獲得國家實(shí)用新型授權(quán)（授權(quán)號：［200920207646.1］）

1.2 方法

1.2.1 小型豬腹壁拉鏈模型的建立：小型豬麻醉后，利用外科手術(shù)方法，打開動物腹腔，將生物拉鏈外側(cè)的下翼（22）（圖1）固定于腹腔內(nèi)壁；操作完畢后，進(jìn)再將生物拉鏈外側(cè)的上翼（21）（圖1）固定于小型豬腹部外側(cè)，最終使動物的手術(shù)切口兩側(cè)的腹壁結(jié)構(gòu)完全獨(dú)立分開，避免接觸。手術(shù)結(jié)束后，通過拉合小型豬腹壁拉鏈關(guān)閉腹腔。

圖1 生物拉鏈外形模式圖Fig.1 A schematic diagram of the model of biological zipper

1.2.2 小型豬腹壁拉鏈模型體征生理數(shù)據(jù)測定：于小型豬腹壁拉鏈模型建立前（0 d）、建立后1、3、7、14、21、35、49、56 d將小型豬固定、待其安靜后，測定其呼吸頻率（respiratory rate，RR）、體溫（temperature，T）和心率（heart rate，HR），并用動物血壓儀測定其血壓（blood pressure，BP）。

1.2.3 小型豬腹壁拉鏈模型血液生理生化指標(biāo)和尿液常規(guī)指標(biāo)的測定：按步驟1.2.2中相同的時(shí)間點(diǎn)采集小型豬的血液，用全自動血細(xì)胞分析儀和全自動血液生化儀對血液生理指標(biāo)如紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）等，以及血液生化指標(biāo)如總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、鈉離子濃度（Na+）、鉀離子濃度（K+）、氯離子濃度（Cl-）進(jìn)行測定。

按步驟1.2.2中相同的時(shí)間點(diǎn)采集小型豬的尿液，用尿液分析儀測定葡萄糖（Glu）、尿蛋白（Pro）、膽紅素（BIL）、尿膽原（URO）、比重（SG）、酸堿度（pH）、白細(xì)胞（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）、亞硝酸鹽（Nit）指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 小型豬腹壁拉鏈模型的構(gòu)建

研究結(jié)果表明：利用自發(fā)研制的生物拉鏈和試驗(yàn)方法建立的小型豬腹壁拉鏈動物模型，制備效果好，成功率高，模型的可用時(shí)間較長，完全可以滿足常規(guī)實(shí)驗(yàn)的應(yīng)用；并且應(yīng)用小型豬腹壁拉鏈模型進(jìn)行研究可以顯著的減少動物的使用數(shù)量，提高動物的利用率；該模型的常規(guī)體征指標(biāo)、血液生理及生化指標(biāo)及尿液常規(guī)指標(biāo)（表1～4）在模型建立后7～49 d較為穩(wěn)定；實(shí)驗(yàn)觀察生物拉鏈在小型豬體表固定良好，具有較好的抗拉性，實(shí)驗(yàn)過程中拉鏈無脫落現(xiàn)象；此外，生物拉鏈的抗菌、抑菌效果良好，固定在小型豬體表和體內(nèi)的部分試驗(yàn)期間未見明顯的炎性反應(yīng)，和由此而帶來的動物不適感。

運(yùn)用建立的模型制備效果評價(jià)體系，小型豬腹壁拉鏈模型的評分值為95.8，說明該模型制備成功，具有較高的推廣應(yīng)用價(jià)值。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證小型豬腹壁拉鏈模型的應(yīng)用性，本校上學(xué)期的手術(shù)外科教學(xué)對小型豬腹壁拉鏈模型進(jìn)行了應(yīng)用，實(shí)踐表明：小型豬腹壁拉鏈模型可以方便教員的手術(shù)示教和學(xué)員的手術(shù)操作，并且這種操作的便利性和優(yōu)越性在越復(fù)雜的手術(shù)上體現(xiàn)的愈加突出，說明了該模型在教學(xué)應(yīng)用方面的實(shí)用性。關(guān)于小型豬腹壁拉鏈動物模型的時(shí)效性，運(yùn)用該模型可以順利開展外科教學(xué)期間的所有手術(shù)實(shí)驗(yàn)，有效使用時(shí)間為45～49 d左右，完全可以滿足常規(guī)外科教學(xué)和實(shí)驗(yàn)的要求。

2.2 小型豬腹壁拉鏈模型生理學(xué)數(shù)據(jù)的測定

小型豬在腹壁拉鏈模型建立后的1～3 d精神萎靡，攝食和飲水下降，之后逐漸恢復(fù)，至7 d后基本達(dá)到正常；模型建立后49 d，未見生物拉鏈固定處出現(xiàn)感染，但56 d時(shí)可以觀察到固定生物拉鏈皮膚處出現(xiàn)輕微炎性癥狀，并有淺黃色的滲出性體液和炎性分泌物由生物拉鏈引流孔中流出。

實(shí)驗(yàn)生理指標(biāo)檢測方面，小型豬腹壁拉鏈模型的血壓（BP）、心率（HR）、體溫（T）和呼吸頻率（RR）與模型建立前相比無顯著性差異（表1）。

血液生理指標(biāo)檢測結(jié)果表明，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）和嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）同實(shí)驗(yàn)前相比差異無顯著性，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）在模型建立后1 d和3 d出現(xiàn)輕微升高，7 d恢復(fù)至正常。此外，模型建立后56 d，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）再次輕微升高，較正常對照差異顯著（表2），

實(shí)驗(yàn)顯示，血液中的總蛋白、鈉、鉀、氯在試驗(yàn)前后無顯著變化（表3），但模型建立后1 d和3 d血液中的總膽固醇、甘油三酯出現(xiàn)輕微浮動，隨之7 d后又恢復(fù)至正常水平。尿液常規(guī)指標(biāo)檢測方面，模型建立前后尿液中葡萄糖（Glu）、尿蛋白（Pro）、膽紅素（BIL）、白細(xì)胞（LEU）、紅細(xì)胞（BLD）、亞硝酸鹽（Nit）均為陰性，且尿液的酸堿度和比重也無顯著變化（表4）。

試驗(yàn)結(jié)果表明：小型豬腹壁拉鏈模型建立后7 d～49 d，體征指標(biāo)、血液生理生化指標(biāo)和尿常規(guī)指標(biāo)均正常，可以用于科研教學(xué)試驗(yàn)。

表1 小型豬腹壁拉鏈模型體征生理數(shù)據(jù)測定（n=12，±s）Tab.1 The values of physiological parameters in the mini-pig models of abdominal wall biological zipper（n=12，±s）

表1 小型豬腹壁拉鏈模型體征生理數(shù)據(jù)測定（n=12，±s）Tab.1 The values of physiological parameters in the mini-pig models of abdominal wall biological zipper（n=12，±s）

檢測指標(biāo)Indexes建模前Pre-modeling建模后Post-modeling 1 d 3 d 7 d 14 d 21 d 35 d 49 d 56 d呼吸頻率Respiratory rate 36.5±1.3 39±1.5 37.8±2.2 37.7±1.4 38.7±1.8 36.8±1.5 36.9±1.7 37.9±2.1 37.5±2.1體溫Temperature 38.47±1.35 39.06±1.56 38.76±1.17 38.33±1.16 38.05±1.1 37.95±0.91 38.2±1.61 38.02±1.32 38.62±1.5心率Heart rate 72.7±2.1 73±1.8 72.5±3.3 73±3.3 70.3±3.3 72.8±2.7 72.3±3.2 71.2±2.0 71.5±2.5血壓Blood pressure 12.1±0.6 11.8±0.7 11.3±0.8 12±1.1 11.4±0.8 11.7±1.1 12.2±1 11.8±0.8 11.9±0.9

表2 小型豬腹壁拉鏈模型血液生理指標(biāo)測定（n=12，±s） Tab.2 The blood physiological indexes in the mini-pig models of abdominal wall biological zipper（n=12，±s）

表2 小型豬腹壁拉鏈模型血液生理指標(biāo)測定（n=12，±s） Tab.2 The blood physiological indexes in the mini-pig models of abdominal wall biological zipper（n=12，±s）

檢測指標(biāo)Indexes建模前Pre-modeling建模后Post-modeling 1 d 3 d 7 d 14 d 21 d 35 d 49 d 56 d紅細(xì)胞計(jì)數(shù)RBC 7.52±0.04 7.49±0.05 7.49±0.04 7.49±0.03 7.5±0.06 7.5±0.04 7.49±0.06 7.51±0.05 7.52±0.04白細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC 27.49±2.12 28.16±1.9 28.11±1.5 27.42±1.58 27.02±2.13 27.18±1.91 27.57±2.47 27.62±1.07 27.66±1.57血紅蛋白Hemoglobin 128.98±2 130.33±1.48 129.49±2.05 130.05±1.78 129.2±1.83 129.54±2.1 129.58±1.83 129.45±2.23 129.06±1.74血小板計(jì)數(shù)Platelet count 307.01±7.16 310.36±11.25 309.21±6.52 305.03±10.65 315.07±9.72 309.99±8.02 312.25±10.32 307.96±6.99 306.7±8.25嗜酸性粒細(xì)胞Eosinophils 0.48±0.02 0.48±0.02 0.46±0.03 0.47±0.03 0.48±0.03 0.46±0.03 0.47±0.03 0.48±0.02 0.47±0.03

表3 小型豬腹壁拉鏈模型血液生化指標(biāo)測定（n=12，±s） Tab.3 The values of blood biochem ical indexes in the mini-pig models of abdom inal wall biological zipper（n=12，±s）

表3 小型豬腹壁拉鏈模型血液生化指標(biāo)測定（n=12，±s） Tab.3 The values of blood biochem ical indexes in the mini-pig models of abdom inal wall biological zipper（n=12，±s）

檢測指標(biāo)Indexes建模前Pre-modeling建模后Post-modeling 1 d 3 d 7 d 14 d 21 d 35 d 49 d 56 d總蛋白TP 71.00±0.03 71.02±0.04 71.01±0.05 71.01±0.05 70.97±0.04 70.99±0.04 70.99±0.05 71.02±0.04 71.00±0.05白蛋白Albumin 34.05±0.11 34.05±0.06 34.11±0.1 34.08±0.11 34.13±0.12 34.08±0.07 34.1±0.13 34.07±0.14 34.12±0.13總膽固醇TC 1.6±0.03 1.58±0.03 1.56±0.04 1.58±0.06 1.59±0.04 1.6±0.04 1.61±0.04 1.59±0.05 1.59±0.05甘油三酯TG 0.36±0.01 0.35±0.01 0.35±0.02 0.36±0.02 0.36±0.02 0.37±0.02 0.37±0.02 0.35±0.01 0.36±0.02鈉離子Na+ 157.46±0.59 157.76±0.69 157.85±0.83 157.86±0.92 158.3±0.68 158.4±0.82 158.35±0.74 157.94±0.8 158.25±0.99鉀離子K+ 5.99±0.05 5.98±0.04 5.98±0.05 5.96±0.05 5.98±0.06 5.99±0.04 5.99±0.04 5.99±0.04 5.97±0.07氯離子Cl- 109.44±0.39 109.67±0.36 109.72±0.55 109.39±0.5 109.57±0.35 109.56±0.36 109.58±0.46 109.36±0.37 109.53±0.46

表4 小型豬腹壁拉鏈模型尿液常規(guī)指標(biāo)（n=12，±s） Tab.4 The values of routine urine indexes in the mini-pig models of abdominal wall biological zipper（n=12，±s）

表4 小型豬腹壁拉鏈模型尿液常規(guī)指標(biāo)（n=12，±s） Tab.4 The values of routine urine indexes in the mini-pig models of abdominal wall biological zipper（n=12，±s）

檢測指標(biāo)Indexes建模前Pre-modeling建模后Post-modeling 1 d 3 d 7 d 14 d 21 d 35 d 49 d 56 d葡萄糖Glucose ---------尿蛋白Urine protein - - - - - - - - -膽紅素Bilirubin - - - - - - - - -比重Specific weight 1.022±0.001 1.022±0.001 1.022±0.001 1.022±0.002 1.022±0.002 1.022±0.002 1.023±0.001 1.022±0.002 1.02±0.001酸堿度pH 7.54±0.02 7.55±0.07 7.53±0.05 7.55±0.07 7.54±0.04 7.53±0.04 7.53±0.06 7.56±0.05 7.55±0.01白細(xì)胞WBC- - - - - - - - -紅細(xì)胞RBC- - - - - - - - -

3 討論

小型豬在解剖學(xué)、生理學(xué)等方面同人類極其相似［18，21-25］，因此，在人體組織臟器功能研究和器官移植方面具有廣闊的應(yīng)用前景［18，26-29］。為了進(jìn)一步推廣小型豬的應(yīng)用，為醫(yī)學(xué)研究和教學(xué)提供一種新型的工具，本試驗(yàn)應(yīng)用課題組自行研制的生物拉鏈建立小型豬腹壁拉鏈模型。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，小型豬腹壁拉鏈模型建立后7～49 d血液生理指標(biāo)、血液生化指標(biāo)、尿液生化指標(biāo)與正常對照無顯著變化，表現(xiàn)了該模型生物學(xué)的穩(wěn)定性。此結(jié)果說明了兩方面的問題，首先是，生物拉鏈的生物相容性較好，該生物拉鏈對于小型豬無顯著的生物毒性，所以，小型豬的血液生理、生化指標(biāo)和尿液生化指標(biāo)在實(shí)驗(yàn)前后并未受到影響；其次，小型豬腹壁拉鏈模型的應(yīng)用推廣性好，諸多的體征、生理和生化指標(biāo)均保持良好，同時(shí)小型豬模型在實(shí)驗(yàn)操作方面又具有高度的便利性、在實(shí)際應(yīng)用方面還可以顯著的簡化實(shí)驗(yàn)操作環(huán)節(jié)、減少動物使用數(shù)量，極大地減少了實(shí)驗(yàn)的人力、物力成本，以上體征、生理指標(biāo)和實(shí)際應(yīng)用的優(yōu)越性必然有利于小型豬在實(shí)際應(yīng)用中的推廣。對于小型豬腹壁拉鏈動物模型在建模后1～7 d和49 d后白細(xì)胞水平的異常變化的情況，課題組經(jīng)過分析認(rèn)為：①模型建立初期：由于建立模型需要實(shí)施較長時(shí)間的外科手術(shù)操作，該過程可能對小型豬體產(chǎn)生了一定的損傷作用；因此，此時(shí)白細(xì)胞水平輕微上升說明機(jī)體正處于自我修復(fù)過程，該現(xiàn)象與臨床患者術(shù)后白細(xì)胞水平變化的報(bào)道相一致。②模型應(yīng)用的后期（49 d后）：小型豬模型白細(xì)胞的水平的再次升高，這可能是由于課題組為探索模型的應(yīng)用性，故使用該批模型開展了部分外科教學(xué)相關(guān)的外科手術(shù)實(shí)驗(yàn)；而反復(fù)的外科手術(shù)實(shí)驗(yàn)和操作過程中衛(wèi)生環(huán)境控制不良可能是最終導(dǎo)致小型豬模型建模后期白細(xì)胞的水平升高的原因。因此，課題組認(rèn)為，加強(qiáng)應(yīng)用小型豬動物模型開展相關(guān)實(shí)驗(yàn)的操作規(guī)范性并嚴(yán)格控制操作過程中的環(huán)境衛(wèi)生，可能會有助于減少小型豬腹壁拉鏈動物模型的炎性感染，并有助于延長模型的使用時(shí)間。

課題組利用結(jié)合AHP法和Delphi法［30］，依據(jù)專家調(diào)研意見建立的小型豬腹壁拉鏈模型制備效果評價(jià)體系對小型豬腹壁拉鏈模型進(jìn)行了評價(jià)。與常規(guī)人類疾病動物模型不同的是，小型豬腹壁拉鏈模型是一種動物正常狀態(tài)下的模型制備；而對這種情況下模型制備效果的評價(jià)，我們在專家調(diào)研建議體系中加引入了生物拉鏈安全性和模型制備過程中動物應(yīng)激次數(shù)等多個(gè)參數(shù)，對于模型制備的效果進(jìn)行綜合性評價(jià)。同時(shí)利用計(jì)算機(jī)編程軟件結(jié)合以上模型評估體系的原則建立了EISAMHD.SMMU 1.0人類疾病動物模型評價(jià)軟件，利用該軟件通過計(jì)算機(jī)運(yùn)算對于模型的制備效果進(jìn)行系統(tǒng)、科學(xué)、客觀的評價(jià)，本模型制備效果的計(jì)算機(jī)評分為95.8分，說明該模型制備成功，具有較高的推廣應(yīng)用價(jià)值。

為研究小型豬腹壁拉鏈模型的通用性、穩(wěn)定性和實(shí)用性，課題組將制備的模型推廣于本單位外科教學(xué)和醫(yī)院外科研究實(shí)驗(yàn)中。反饋結(jié)果顯示，應(yīng)用同一小型豬腹壁拉鏈模型可以完成外科教學(xué)手術(shù)中的幾項(xiàng)甚至所有手術(shù)實(shí)驗(yàn)，證明了該模型在實(shí)際應(yīng)用方面的通用性。通常，動物外科手術(shù)的教學(xué)周期為40 d，我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，應(yīng)用小型豬腹壁拉鏈模型可以完成教學(xué)期間的所有手術(shù)，證明了該模型的穩(wěn)定性和實(shí)用性。

本課題組采用小型豬建立腹壁拉鏈動物模型，并對其生物學(xué)特性進(jìn)行了研究，在所檢國內(nèi)外文獻(xiàn)范圍內(nèi)未見與本課題相類似的文獻(xiàn)報(bào)道，本課題的創(chuàng)新性在于：（1）首次建立小型豬腹壁拉鏈模型，并通過對模型生物學(xué)特性等的研究建立該模型效果評價(jià)體系；（2）以該模型為對象開展外科手術(shù)是對動物福利精神的具體實(shí)踐，響應(yīng)了我國動物福利政策法規(guī)，加速了我國動物實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)與國際接軌。

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