倪華麗，馬曉紅

(山東齊都藥業(yè)有限公司，山東淄博255400)

過濾技術(shù)是利用過濾器材對細(xì)菌或雜質(zhì)的截留作用，去除液體或氣體中細(xì)菌與雜質(zhì)，從而對液體和氣體中的雜質(zhì)與細(xì)菌進(jìn)行有效控制。目前，過濾工藝已成為制藥工業(yè)中一種可靠的工藝手段，廣泛用于制藥生產(chǎn)的水系統(tǒng)、產(chǎn)品生產(chǎn)、氣體的處理。

1 過濾器材的分類及作用

1.1 過濾器材分類及其特點(diǎn)

以上兩種分類方式之間有一定的聯(lián)系。

深層過濾和對應(yīng)的澄清過濾:其過濾介質(zhì)的厚度通常在3～20 mm之間，介質(zhì)材料呈不規(guī)則的交錯(cuò)堆置，過濾孔徑較寬。表面過濾和對應(yīng)預(yù)過濾:其過濾介質(zhì)的厚度較深層過濾薄，大多小于1 mm，介質(zhì)材料呈比較規(guī)則的高聚物結(jié)構(gòu)。膜過濾與對應(yīng)終端過濾:其過濾介質(zhì)很薄，一般≤0.2 μm，介質(zhì)材料呈非常規(guī)則的高聚物結(jié)構(gòu)。

1.2 過濾器材的作用 一般深層過濾/澄清過濾，膜對顆粒的俘獲以吸附為主。過濾系統(tǒng)中設(shè)置深層過濾作為初濾設(shè)備，其捕獲雜質(zhì)的能力強(qiáng)，可延長預(yù)過濾設(shè)備的使用壽命。表面過濾/預(yù)過濾主要借助篩分和吸附機(jī)理完成，因其俘獲雜質(zhì)的能力很強(qiáng)，適用于大多數(shù)過濾要求，可以延長終端過濾器的使用壽命。膜過濾及終端過濾，大多數(shù)用于除菌。除菌過濾器的特點(diǎn)是可以對其進(jìn)行完整性試驗(yàn)，過濾過程中不會(huì)有纖維脫落，但因其成本較高，前級(jí)必須對其進(jìn)行保護(hù)，因此通常也稱為終端過濾，其過濾主要依靠截留作用完成。

2 過濾器材的結(jié)構(gòu)

外部構(gòu)造:制藥工業(yè)中常見的過濾器有圓筒式、嚢式、平板式。單芯或多芯圓筒狀是注射劑生產(chǎn)中常用的過濾器，使用316L不銹鋼制成，內(nèi)表面精細(xì)拋光處理。由濾筒與濾盤底座、翅片壓板等部件組成，通常稱為“?！毙芜^濾器。其進(jìn)出口使用衛(wèi)生型快卡接口形式，主要用來安裝壓力儀表、排氣口、排放口和完整性實(shí)驗(yàn)的器件。在注射劑產(chǎn)品的生產(chǎn)中，過濾器選擇時(shí)還應(yīng)考慮其是否便于清潔，特別是濾盤底座最好選擇可拆卸型底座(花盤底座)，清潔過程中不留死角，減少染菌可能性，同時(shí)更換濾芯方便。

濾芯結(jié)構(gòu):由支撐層作為濾芯筒體、濾膜經(jīng)過多層打摺后熱壓熔封形成圓筒狀塞入筒體作為過濾介質(zhì)，端帽、底端采用熱熔技術(shù)焊接，并在濾芯根部配有雙層O型密封圈。目前隨著濾芯制造工藝的不斷優(yōu)化，濾膜技術(shù)研究的進(jìn)一步深入，濾芯質(zhì)量也在不斷提升。濾芯筒體采用聚丙烯材質(zhì)，濾膜采用聚醚砜材質(zhì)，兩者均具有廣泛的化學(xué)相容性，且溶出物極低，不會(huì)對過濾藥液造成污染;多摺扇形熱壓濾膜有效增加了過濾面積，提高過濾量，且聚醚砜濾膜對蛋白的吸附量低，能有效保證過濾效果，適用于注射劑產(chǎn)品的終端過濾。

3 液體過濾器在注射劑生產(chǎn)中的應(yīng)用

無菌檢查是注射劑產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)中最關(guān)鍵的項(xiàng)目，注射劑的無菌保證工藝有兩種:最終滅菌工藝與無菌生產(chǎn)工藝。前者可采用熱力滅菌來達(dá)到無菌控制，后者主要是在無菌的環(huán)境下，通過除菌過濾法或無菌操作法，來保證產(chǎn)品達(dá)到一定的無菌水平。由于最小直徑的細(xì)菌在0.3 μm的附近呈正態(tài)分布，因此終端一定要選擇除菌級(jí)的孔徑在0.2 μm以下的過濾器，才具有截流細(xì)菌的作用。通常，除菌級(jí)液體過濾器指在工藝條件下每平方厘米有效過濾面積可以截留107CFU的缺陷假單胞菌的過濾器。同時(shí)，藥液經(jīng)過除菌過濾器既能有效去除微生物同時(shí)也去除了藥液中的不溶性微粒及異物，使注射劑的可見異物、不溶性微粒、微生物得到有效控制。另外注射劑的生產(chǎn)通常是連續(xù)式的，所以過濾工藝應(yīng)采用連續(xù)過濾方式，根據(jù)每批過濾液體的過濾量、過濾速度及過濾效果來選擇過濾器的大小及濾芯的數(shù)量，選擇時(shí)應(yīng)盡量減少過濾系統(tǒng)中過濾器的數(shù)量，避免過濾過程對藥液的損耗。因此注射劑生產(chǎn)中配制過濾系統(tǒng)的選擇、設(shè)置及安裝質(zhì)量、濾芯與除菌過濾器的適應(yīng)性檢查，是使藥品質(zhì)量有效保障、降低生產(chǎn)成本的關(guān)鍵。

3.1 過濾器的選擇要求 注射劑生產(chǎn)中為了保證過濾效果，降低終端濾器的損耗，一般采用多級(jí)階梯過濾設(shè)計(jì)，即采用三級(jí)或四級(jí)孔徑遞減的方式，亦稱過濾系統(tǒng)。第一級(jí)一般用鈦棒，孔徑可選擇10 μm、5 μm或3 μm;第二級(jí)一般用聚醚砜或聚丙烯材質(zhì)，孔徑可選擇0.6 μm、0.45 μm或0.2 μm;第三級(jí)一般用聚醚砜材質(zhì)，孔徑可選擇0.2 μm或0.1 μm。在選配過濾系統(tǒng)時(shí)必須針對具體的藥品生產(chǎn)工藝要求選配過濾系統(tǒng)的組成器件，在此基礎(chǔ)上，分別確定每級(jí)過濾器使用的材質(zhì)和孔徑大小。通常澄清過濾介質(zhì)的材料多選用鈦棒、聚丙烯;預(yù)過濾介質(zhì)可選用聚丙烯和纖維素等;而終端過濾的材料選用范圍較寬，聚醚砜、聚四氟乙烯等不同材質(zhì)的濾芯均可作為終端過濾的過濾器材。

選擇過濾器材質(zhì)的要求:首先濾材的惰性好，沒有溶出物且對藥液的吸附損耗小;再者除菌過濾器所使用的濾材要有強(qiáng)的耐熱性，能夠耐受重復(fù)滅菌，承受最高的生產(chǎn)溫度和最長的生產(chǎn)時(shí)間，并耐受較大的液壓、氣壓沖擊;最后除菌過濾器還要具備完整性檢測的條件，以便對產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和控制。

過濾器選擇步驟:①根據(jù)過濾對象→②根據(jù)親水或疏水→③選擇材質(zhì)→④根據(jù)過濾階段→⑤選擇孔徑→⑥選擇過濾器形式→⑦選擇過濾面積。

3.2 液體過濾器的安裝方法及使用注意事項(xiàng)

3.2.1 安裝過濾器底座 安裝前看清進(jìn)、出口方向，料液應(yīng)從濾芯外部流向中心，與濾芯插口相通的管道是出口。

3.2.2 安裝濾芯步驟 ①裝前仔細(xì)檢查濾芯外包裝、濾芯筒體上的印字編碼，確認(rèn)濾芯型號(hào)是否與所要求的一致;②確認(rèn)無誤后將濾芯插口端劃開袋口，確認(rèn)O型圈是否安裝正確并完好無損，將開口端O型圈在水中沾濕，以減少插入時(shí)的摩擦力;③將濾芯插口端垂直插入濾器芯座，要求插到底，并以右手順時(shí)針方向旋轉(zhuǎn)定位，以保證兩個(gè)O型圈都起到密封作用。注意:在操作中，為防止濾芯結(jié)構(gòu)承受扭曲，要求操作者手握濾芯根部(近O型圈處);④過濾器內(nèi)壓板壓在濾芯的翅片上，并將壓板上的彈簧輕輕壓緊(濾芯在高溫下將受熱伸長，若壓簧過緊，濾芯無伸長空間將會(huì)產(chǎn)生扭曲變形);⑤裝好過濾器外殼并封嚴(yán)，檢查全部密封處無滲漏，測試過濾器的完整性。

3.2.3 濾芯的使用及維護(hù) ①所選濾芯的材質(zhì)必須要與過濾液具有化學(xué)相容性;②過濾器正常工作前必須使外殼內(nèi)的氣體全部排空;③為保證過濾效果，每批藥液過濾前、后均應(yīng)作完整性測試;④液體過濾器兩端壓差超過正常值、過濾量大幅度衰減、達(dá)到累計(jì)的濾芯滅菌次數(shù)時(shí)(一般不超過30次，具體可參照廠家實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù))，應(yīng)更換濾芯;⑤為保證過濾效果，應(yīng)同時(shí)更換過濾器中的全部濾芯。

3.2.4 使用注意事項(xiàng) ①濾芯蒸汽滅菌:蒸汽為飽和蒸汽，因其含熱量高，潛熱大，穿透力強(qiáng)，能加速菌體內(nèi)蛋白質(zhì)的凝固，滅菌效力高。在線滅菌過程中，濾芯上下游不能形成高壓差，若形成高壓差，濾芯會(huì)被壓癟變形，甚至損壞。同時(shí)滅菌中，要時(shí)刻注意溫度變化，防止溫度過高損壞濾芯;②過濾藥液溫度控制:工作溫度過高時(shí)，務(wù)必要緩慢增大流量，防止流量瞬間增大而使濾芯變形。同時(shí)過濾過程中應(yīng)盡量避免頻繁啟動(dòng)、停止藥液泵，防止壓力波動(dòng)較大所造成的濾芯損壞。

3.3 法規(guī)對除菌過濾器的要求 根據(jù)2010年版GMP的相關(guān)要求，采用除菌過濾方法時(shí)，首先確認(rèn)采用的過濾器為“除菌過濾器”，只有達(dá)到該項(xiàng)要求，除菌過濾法中的無菌保障措施才有意義。因此需要針對影響過濾器的微生物截留能力，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。

風(fēng)險(xiǎn)評估:影響過濾器細(xì)菌截留能力的重要因素有以下幾點(diǎn):①使用的除菌過濾器是否適用于在制藥過程中應(yīng)用;②過濾器過濾藥液所用的時(shí)間、流速、溫度、壓差和過濾器的重復(fù)使用、清潔滅菌及檢測等情況。如果以上因素不能得到有效的控制，可能使產(chǎn)品存在微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3.1 過濾器的檢測、驗(yàn)證及評估需要由生產(chǎn)商和使用者共同進(jìn)行，具體內(nèi)容見表1。

表1 過濾器檢測數(shù)據(jù)的確認(rèn)或評估

3.3.2 過濾器過濾藥液所用的時(shí)間、流速、溫度、壓差根據(jù)生產(chǎn)商的技術(shù)參數(shù)值與使用者的要求進(jìn)行評估。過濾器是否重復(fù)使用及重復(fù)使用的次數(shù)、清潔滅菌及檢測等情況由使用者根據(jù)使用情況進(jìn)行確認(rèn)，具體內(nèi)容見表2。

表2 過濾器的使用參數(shù)及濾芯本身的技術(shù)要求

4 濾芯與除菌過濾器的適應(yīng)性檢查

濾芯與除菌過濾器濾筒的適應(yīng)性、密封性檢查是保證藥液過濾質(zhì)量及進(jìn)行過濾系統(tǒng)在線起泡點(diǎn)檢測的關(guān)鍵。根據(jù)2010年版GMP相關(guān)要求，通常在滅菌前、后對整個(gè)過濾系統(tǒng)用完整性檢測儀進(jìn)行在線起泡點(diǎn)檢測，根據(jù)起泡點(diǎn)數(shù)值對該過濾系統(tǒng)的安全性進(jìn)行評價(jià)。

完整性檢測原理:起泡點(diǎn)是氣體從潤濕的最大膜孔快速流出的壓力。無論是常用的濕潤液體(如:水、乙醇)或是藥液，液體都會(huì)有不同的泡點(diǎn)壓力。因此起泡點(diǎn)檢測通常采用的試驗(yàn)液體是注射用水。注射劑生產(chǎn)結(jié)束，將過濾系統(tǒng)進(jìn)行沖洗清潔后，安裝完整性檢測儀進(jìn)行在線檢測。

在線檢測起泡點(diǎn)時(shí)應(yīng)注意:①將系統(tǒng)中的氣體趕凈，以確保濾芯完全濕潤;②加壓一定是逐步升壓;③儀器出現(xiàn)報(bào)警時(shí)必須檢查系統(tǒng)氣密性，合格后重新檢測。多芯除菌過濾器在線起泡點(diǎn)檢測數(shù)據(jù)達(dá)不到所要求起泡點(diǎn)數(shù)值時(shí)，必須對單支濾芯進(jìn)行檢測，并排查不合格的原因，及時(shí)采取措施，防止對藥液過濾效果的影響。

通常大部分藥企僅對聚醚砜濾芯進(jìn)行完整性檢測，因其使用完整性檢測儀檢測，操作簡便、快捷，起泡點(diǎn)數(shù)值可以顯示并打印，0.2 μm聚醚砜濾芯最低起泡點(diǎn)數(shù)值可達(dá)到0.34 MPa，0.45 μm聚醚砜濾芯最低起泡點(diǎn)數(shù)值可達(dá)到0.26 MPa，合格標(biāo)準(zhǔn)判定容易，受到廣泛應(yīng)用。目前，作為預(yù)過濾使用的聚丙烯濾芯、鈦棒也可以通過精密儀器進(jìn)行完整性檢測，但其濕潤液體要用95%的乙醇溶液進(jìn)行浸泡，其檢測儀器的精度要求較高，孔徑為0.2 μm的聚丙烯濾芯所測得的起泡點(diǎn)數(shù)值:0.06 MPa;孔徑為0.1 μm聚丙烯濾芯泡點(diǎn)值: 0.08 MPa，可以看出，聚丙烯濾芯的起泡點(diǎn)數(shù)值明顯比聚醚砜濾芯起泡點(diǎn)數(shù)值低。因其可以通過儀器進(jìn)行完整性檢測并打印數(shù)據(jù)，增強(qiáng)了聚丙烯濾芯在使用過程中安全性。

目前，上海密理博公司、北京紐因華信、上海一鳴等過濾器材廠家均生產(chǎn)不同型號(hào)的自動(dòng)化完整性檢測儀，先進(jìn)的儀器可以實(shí)現(xiàn)對單支濾芯及多支濾芯在線起泡點(diǎn)檢測。通過對整個(gè)過濾系統(tǒng)的壓力、上游體積、檢測壓力、檢測流量、擴(kuò)散流等項(xiàng)目的檢測，完全實(shí)現(xiàn)滅菌前、后對整個(gè)過濾系統(tǒng)的安全性評價(jià)，有效規(guī)避生產(chǎn)過程中對產(chǎn)品造成的風(fēng)險(xiǎn)。

5 討論

在科技日益發(fā)展的今天，隨著膜技術(shù)、過濾生產(chǎn)工藝的不斷優(yōu)化，以及新型過濾器材的不斷問世、完整性檢測儀功能的不斷完善，過濾器材在使用、檢測過程中出現(xiàn)的問題將會(huì)日益減少，同時(shí)高質(zhì)量的過濾器材及準(zhǔn)確的檢測手段對注射劑藥品質(zhì)量將提供更有效的保障，從而降低藥品生產(chǎn)中的風(fēng)險(xiǎn)。