張雪梅,董 旭,徐 飛

(山東齊都藥業(yè)有限公司,山東淄博 255400)

大輸液中的不溶性微粒可造成人體局部循環(huán)障礙,引起血管栓塞和供血不足及組織缺氧而產(chǎn)生的水腫及靜脈炎。不溶性微粒對人體產(chǎn)生的危害已引起了廣泛的關(guān)注[1]。注射用鹵化丁基膠塞直接與藥物接觸,雖然其具有化學(xué)性氣密性好,無生理毒副作用等特點(diǎn),但在使用過程中,仍然存在與藥物的相互作用,甚至影響藥物的物理性質(zhì)與治療作用,故丁基膠塞的質(zhì)量問題不容忽視,必須對其進(jìn)行嚴(yán)格的檢驗(yàn)和控制。

丁基膠塞在制備過程中需要添加一定量的硅油進(jìn)行硅化處理,丁基膠塞的包裝和硅化等對其都是一種污染,產(chǎn)品高溫滅菌后硅油等雜質(zhì)會從膠塞中釋放出來,產(chǎn)生不溶性微粒,嚴(yán)重影響產(chǎn)品的質(zhì)量。考察丁基膠塞不同清洗工藝對藥品的質(zhì)量影響,有重要的意義。本次實(shí)驗(yàn)采用過濾后的注射用水和壓縮空氣對膠塞不同的清洗時間進(jìn)行清洗,然后 115℃水浴滅菌 30 min后進(jìn)行可見異物的檢查和不溶性微粒的測定,以確定不同的膠塞清洗方法對藥液中不溶性微粒的影響。

1 儀器和設(shè)備

Z WF-J6激光注射液微粒分析儀 (天津市天河醫(yī)療儀器研制中心)。丁基膠塞由煙臺某廠家及江陰某廠家提供 (廠家均提供合格證書)。生產(chǎn)所采用原輔料均符合國家標(biāo)準(zhǔn)。

2 方法與結(jié)果

2.1 不同的膠塞漂洗法對不溶性微粒的影響 生產(chǎn)中使用膠塞清洗機(jī)的標(biāo)準(zhǔn)清洗數(shù)量為每罐 20 000只,注射用水的溫度在 80℃左右。試驗(yàn) 26口膠塞清洗方法分別按照淋洗 3 min,汽水混洗 7 min,漂洗 5 min及淋洗 3 min,汽水混洗 5 min,漂洗 5 min進(jìn)行清洗,對比氯化鈉注射液產(chǎn)品滅菌前后不溶性微粒的情況,依照《中國藥典》2010年版 (二部)附錄ⅨC(光阻法)方法測定樣品微粒水平,結(jié)果見表 1。

經(jīng)過以上的試驗(yàn) 26口膠塞清洗方法按照淋洗 3 min,汽水混洗 7 min,漂洗 5 min(延長汽水混洗 2 min)進(jìn)行清洗能夠保證不溶性微粒在低限(10μm滅菌后控制在 5以下),且上塞率在 98%以上。產(chǎn)品的不溶性微粒經(jīng)過高溫滅菌后有明顯升高,原因?yàn)槟z塞上的雜質(zhì)經(jīng)滅菌后脫落,尤其是膠塞結(jié)構(gòu)中的丁基凹陷部分不易清洗,故增加汽水混合的清洗時間,延長膠塞在壓力和翻騰狀態(tài)下的清洗時間,加大了膠塞的清洗力度,有效的保證膠塞的清洗效果,提高產(chǎn)品質(zhì)量。

2.2 部分治療性輸液與丁基膠塞的穩(wěn)定性及相容性不佳,在與膠塞直接接觸后可造成產(chǎn)品的可見異物不合格且不溶性微粒明顯的增加。我公司對此做了大量的實(shí)驗(yàn),但不論怎樣改變丁基膠塞的清洗方法或者更換丁基膠塞生產(chǎn)廠家都不能有效的保證產(chǎn)品質(zhì)量。故我們通過實(shí)驗(yàn)對部分品種使用江陰某廠家的覆膜丁基膠塞能有效提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表 1 不同膠塞清洗方法對產(chǎn)品不溶性微粒的影響情況

表 2 不同膠塞對產(chǎn)品不溶性微粒的影響情況

通過以上對比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)以上 3個品種與普通丁基膠塞的相容性不佳,產(chǎn)品滅菌后不溶性微粒明顯增加。但使用覆膜膠塞的產(chǎn)品不溶性微粒穩(wěn)定,產(chǎn)品質(zhì)量較高。根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)及我公司多年的實(shí)際生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)碳酸氫鈉注射液及肌苷氯化鈉注射液等 pH值大于 7.5的產(chǎn)品與普通丁基膠塞的相容性不佳,不溶性微粒明顯增加,易引起熱原樣反應(yīng)[2]。替硝唑與甲硝唑等硝基咪唑類治療性輸液與普通丁基膠塞的相容性不佳,故生產(chǎn)時使用覆膜膠塞能有效的提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

3 討論

3.1 不同廠家生產(chǎn)的膠塞不溶性微粒情況不同,且同一廠家的膠塞本身不溶性微粒也不均勻。我公司在使用過程中發(fā)現(xiàn)同一廠家膠塞產(chǎn)品中混有平面、麻面兩種,經(jīng)試驗(yàn):麻面產(chǎn)品的上塞率低、不溶性微粒偏高。我們建議廠家統(tǒng)一規(guī)格,并逐步切換為平面樣式。

3.2 不同輸液產(chǎn)品與普通丁基膠塞的相容性及穩(wěn)定性不同,每種輸液產(chǎn)品在選擇丁基膠塞前或更換膠塞生產(chǎn)廠家時應(yīng)進(jìn)行相容性試驗(yàn)和穩(wěn)定性考察試驗(yàn),選擇能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的丁基膠塞。

3.3 為了保證膠塞在使用過程中減少機(jī)械的摩擦,生產(chǎn)廠家會根據(jù)情況加入不同量的硅油進(jìn)行硅化處理,不同的清洗工藝致使硅油的殘留量不同,進(jìn)而影響產(chǎn)品的不溶性微粒和可見異物。我們可以根據(jù)實(shí)際的生產(chǎn)設(shè)備及清洗工藝要求生產(chǎn)廠家進(jìn)行特定的硅油加入量并單獨(dú)供貨,且要求廠家加入的硅油一定要進(jìn)行過濾,保證膠塞的質(zhì)量。

[1] 李麗.大輸液中不溶性微粒的產(chǎn)生及解決方法[J].海峽藥學(xué),2003,15(1):15-16.

[2] 郭丙炎,黃宇,彭清,等.藥用氯化丁基橡膠膠塞對不同pH注射劑不溶性微粒的影響[J].中國藥業(yè),2009,18 (14):43-44.