李 健 潘小進(jìn) 占伊揚(yáng) 崔愛紅 丁國華 徐時平 姚成俊

(東臺市人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 東臺 224200)

依那普利對高血壓患者的降壓療效與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性的關(guān)系

李 健 潘小進(jìn) 占伊揚(yáng) 崔愛紅 丁國華 徐時平 姚成俊

(東臺市人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 東臺 224200)

高血壓;血管緊張素轉(zhuǎn)換酶;基因多態(tài)性;依那普利;治療反應(yīng)

臨床發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓(EH)患者使用不同的抗高血壓藥物反應(yīng)不同，但原因尚不十分清楚。本研究通過觀察不同血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因插入/缺失(I/D)基因型的EH患者對依那普利治療的反應(yīng)，探討ACE基因型與依那普利降壓效果的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 在江蘇省東臺市某社區(qū)進(jìn)行心血管病危險因素調(diào)查發(fā)現(xiàn)高血壓患者共87例，其中，男55例，女32例，年齡38～67〔平均(48±9.9)〕歲。符合《2003WHO/ISH高血壓治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)病史，體格檢查，心電圖，超聲心動圖，肝功能，腎功能檢查等排除繼發(fā)性高血壓，心衰，肝腎功能不全，糖尿病，腦血管疾病。

1.2 研究方法 所有入選患者實驗前均停用其他降壓藥物1 w以上，并測非同日血壓2次，每次測3遍，取平均值為基礎(chǔ)血壓。采用依那普利5 mg，2次/d為初始劑量，每周固定時間隨訪，測坐位血壓3次，取平均值。治療2 w后如未達(dá)顯效則依那普利加至10 mg 2次/d，總療程4 w。

1.3 ACEVD基因多態(tài)性的檢測 取外周靜脈血3 m l乙二胺四乙酸(EDTA)-K2抗凝，常規(guī)酚-氯仿法提取外周血基因組DNA，-20℃冷凍備用，PCR法檢測ACE I/D基因多態(tài)性。參照相關(guān)文獻(xiàn)設(shè)計兩對引物〔1〕，引物 1，5'-CTGCAGACCACTCCCATCCTTTCT-3';引 物 2，5'-GATGTGGCCATCACATTCGTAGAT-3'。上述引物由上海細(xì)胞生物所賽爾醫(yī)學(xué)生物工程公司合成。Tag酶購自上海Promega公司。反應(yīng)條件:94℃預(yù)變性 3 min，然后 94℃變性 60 s，58℃退火 60 s，72℃延伸 60 s;共循環(huán)30次，終末延伸72℃ 5 min。運(yùn)用PE2400DNA合成儀擴(kuò)增。PCR產(chǎn)物經(jīng)2%瓊脂糖電泳，僅有478 bp擴(kuò)增帶為純合插入型(II型)，僅有191 bp擴(kuò)增帶為純合缺失型(DD型)，具有478和191 bp兩條擴(kuò)增帶為雜合型(ID型)。根據(jù)上述結(jié)果將病例分為三組，即II組、ID組和DD組。見表1。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:舒張壓(DBP)下降＞10 mmHg，并降至正?；蛳陆?0 mmHg以上;有效:DBP下降未達(dá)10 mmHg但已降至正?；蛳陆?0～19 mmHg;無效:血壓下降未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較采用χ2檢驗。

表1 三組患者臨床資料比較

2 結(jié)果

對三組年齡、性別構(gòu)成進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。用藥前三組平均收縮壓(SBP)分別為II組(156.5±11.3)mmHg，ID組(155.9±11.4)mmHg，DD 組(155.6±10.9)mmHg;三組平均 DBP分別為 II組(95.3±9.2)mmHg，ID組(95.6±9.3)mmHg，DD組(94.9±9.1)mmHg，三組間基礎(chǔ)血壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療4 w后三組SBP和DBP均有明顯下降，與用藥前均有顯著差異。DD組與II組相比血壓下降更為明顯(均P＜0.05)。按衛(wèi)生部“藥物臨床研究指導(dǎo)原則”的抗高血壓藥物療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，II組顯效8例，有效14例，總有效率68.75%，ID組顯效7例，有效9例，總有效率76.19%;DD組顯效23例，有效6例，總有效率85.29%。三組療效進(jìn)行比較差異顯著(P＜0.05)。

3 討論

ACE基因定位于17號染色體，人類ACE基因的第16內(nèi)含子由于存在或缺失一個287 bp的DNA片段而呈現(xiàn)I/D多態(tài)性，即DD，II型和ID型。這種多態(tài)性能顯著影響血漿ACE水平，其中DD型最高，ID型次之，II型最低，DD型可達(dá)II型的2倍〔2〕。其原因可能是DD型失去287 bp的片段，可能就失去了對ACE分泌的調(diào)控，使血漿ACE的水平增高，導(dǎo)致血漿AngⅡ增高，從而導(dǎo)致血管收縮，血壓升高。

本實驗結(jié)果說明可能ACE I/D基因多態(tài)性DD型患者中，循環(huán)和組織中的腎素-血管緊張素-轉(zhuǎn)換酶系統(tǒng)較為活躍，ACE抑制劑可以充分發(fā)揮其降壓作用，而II基因型患者循環(huán)和組織中的腎素-血管緊張素-轉(zhuǎn)換酶系統(tǒng)活性相對較低，故對ACE抑制劑敏感性下降。Dieguez等〔3〕研究發(fā)現(xiàn)具有DD基因型正常人及高血壓患者血管緊張素II-I型(AT1)受體的基因表達(dá)較高，ID組次之，而II型較低。給予ACE抑制劑治療后，DD型患者AT1受體基因表達(dá)明顯減少，而II型減少不明顯，同時發(fā)現(xiàn)在長期用ACE抑制劑治療有效的高血壓人群中DD型占72%，而用鈣拮抗劑的患者II型占58%。說明ACE抑制劑不但通過影響ACE活性及緩激肽水平影響血壓而且通過抑制AT1受體的表達(dá)降低血壓，尤其在DD型及ID型病人更是如此。

綜上所述，不同ACE I/D基因型的高血壓患者，對ACE抑制劑的治療反應(yīng)不同。臨床開展高血壓患者ACE抑制劑基因型的檢查，對高血壓患者ACEI抑制劑類藥物的選擇可能具有指導(dǎo)意義和參考價值。因本文病例較少，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)和進(jìn)行長期觀察。

1 Yang M，Qiu Cc，Xu Q，et al.Association of angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism with type 2 diabetesmellitus〔J〕.Biomed Environ Sci，2006;19(4):323-7.

2 Schelleman H，Klungel OH.van Duijn CM，et al.Insertion/deletion polymorphism of the ACE gene and adherence to ACE inhibitors〔J〕.Br J Clin Pharmacol，2005;59(4):483-5.

3 Dieguez JL，Aranda P，Ruiz M，et al.Angiotensin converting enzyme geno types and angiotensin receptors，response to therapy〔J〕.Hypertension，1996;28(1):98-103.

R544.1

A

1005-9202(2011)12-2304-02

鹽城市科委資助課題(No.YK2006169)

李 健(1964-)，男，主任醫(yī)師，主要從事臨床心血管疾病的診治工作。

〔2010-05-24收稿 2010-09-08修回〕

(編輯 袁左鳴/張 慧)