席 亮 蔣井明 談巖舫 高 軍 衛(wèi)天萍

根據(jù)2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附錄1“無(wú)菌藥品”第61條的要求，無(wú)菌藥品應(yīng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率(即無(wú)菌保證水平，SAL)不得高于10-6。良好的無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝是保證藥品安全性最可靠的手段，采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0值應(yīng)當(dāng)大于8 min。因此，通過(guò)對(duì)滅菌注射用水分裝、滅菌生產(chǎn)工藝的質(zhì)控參數(shù)、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的檢查確認(rèn)，以積累的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和其他歷史數(shù)據(jù)為依據(jù)，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，證明所采用的分裝、滅菌生產(chǎn)工藝能夠滿足產(chǎn)品安全性、生產(chǎn)可靠性的要求。

滅菌注射用水(Sterile Water for Injection)，本品為無(wú)色的澄明液體、無(wú)臭、無(wú)味，每支0.5 ml(實(shí)際分裝量0.7 ml/支)，主要成分∶注射用水。按照注射劑生產(chǎn)工藝制備，用于凍干疫苗的稀釋劑。

1 生產(chǎn)工藝

1.1 生產(chǎn)工藝描述

安瓿分裝的滅菌注射用水為最終滅菌產(chǎn)品，整個(gè)工藝按照生產(chǎn)順序分為配制、洗瓶、干熱滅菌、灌封、檢漏、高壓滅菌。由不同的生產(chǎn)人員在不同潔凈級(jí)別的房間內(nèi)操作，D級(jí)房間進(jìn)行滅菌注射用水的安瓿清洗、干熱滅菌，C級(jí)房間局部A級(jí)進(jìn)行配制和安瓿的灌裝、封口。

1.2 分裝、滅菌生產(chǎn)工藝流程圖(如圖1所示)

圖1 分裝、滅菌生產(chǎn)工藝流程圖

2 技術(shù)和支持文件的檢查確認(rèn)

2.1 檢查生產(chǎn)工藝文件(見(jiàn)表1)

表1 生產(chǎn)工藝文件

2.2 檢查原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

生產(chǎn)前內(nèi)包裝材料必須通過(guò)QC按照確定的檢測(cè)方法和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)檢定，證實(shí)合格后方能投入生產(chǎn)(見(jiàn)表2)。

表2 成品和原材料標(biāo)準(zhǔn)

2.3 檢查確認(rèn)檢定方法驗(yàn)證文件(見(jiàn)表3)

表3 檢定方法驗(yàn)證文件

2.4 檢查確認(rèn)主要儀器設(shè)備情況(見(jiàn)表4)

表4 主要儀器設(shè)備情況

2.5 檢查確認(rèn)記錄

填寫(xiě)檢查確認(rèn)記錄。如有偏差，在偏差記錄中記錄驗(yàn)證過(guò)程中所發(fā)生的偏差。

3 生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證

3.1 分裝過(guò)程的驗(yàn)證(見(jiàn)表5)

表5 檢查確認(rèn)分裝過(guò)程關(guān)鍵參數(shù)

3.2 檢查確認(rèn)記錄

填寫(xiě)分裝過(guò)程的確認(rèn)記錄。如有偏差，在偏差記錄中記錄驗(yàn)證過(guò)程中所發(fā)生的偏差。

3.3 滅菌過(guò)程的驗(yàn)證(見(jiàn)表6)

表6 檢查確認(rèn)滅菌過(guò)程關(guān)鍵參數(shù)

3.4 檢查確認(rèn)記錄

填寫(xiě)滅菌過(guò)程的確認(rèn)記錄。如有偏差，在偏差記錄中記錄驗(yàn)證過(guò)程中所發(fā)生的偏差。

3.5 生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)施和設(shè)備的確認(rèn)

檢查確認(rèn)潔凈區(qū)環(huán)境參數(shù)(溫度、壓力、污染等)，檢查確認(rèn)電熱干烤滅菌箱、干熱滅菌隧道器、脈動(dòng)真空蒸汽滅菌柜和安瓿滅菌器熱穿透試驗(yàn)(見(jiàn)表7)。

表7 檢查確認(rèn)生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)施和設(shè)備的關(guān)鍵參數(shù)

3.6 檢查確認(rèn)記錄

填寫(xiě)生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)施和設(shè)備的確認(rèn)記錄。如有偏差，在偏差記錄中記錄驗(yàn)證過(guò)程中所發(fā)生的偏差。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)2011年生產(chǎn)的滅菌注射用水64批共計(jì)138亞批的F0值，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析如下

4.1 最大值、最小值、算數(shù)平均值

max=11.10 min=8.80 X=9.64

4.2 標(biāo)準(zhǔn)差 (SD)、安全上限、安全下限

SD=0.42 X+3×SD=10.9 X-3×SD=8.4

4.3 2011年滅菌注射用水高壓滅菌F0值趨勢(shì)圖(如圖2所示)

圖2 2010年滅菌注射用水高壓滅菌F0值趨勢(shì)圖

4.4 數(shù)據(jù)結(jié)果

統(tǒng)計(jì)2011年生產(chǎn)的滅菌注射用水共138亞批的F0值，其中135個(gè)亞批的F0值在安全上限、安全下限之間；另外，有3個(gè)亞批的F0值超過(guò)安全上限，F(xiàn)0值分別為11.1、11.0、11.0，在偏差記錄中記錄所發(fā)生的偏差，對(duì)所發(fā)生的偏差進(jìn)行調(diào)查。

5 偏差處理

5.1 在偏差目錄中記錄在驗(yàn)證過(guò)程中所發(fā)生的所有偏差(見(jiàn)表8)

表8 偏差記錄

5.2 可接受標(biāo)準(zhǔn)

偏差調(diào)查∶對(duì)出現(xiàn)的每一個(gè)偏差按照偏差控制程序進(jìn)行調(diào)查，處理每個(gè)偏差并完成偏差報(bào)告，所有偏差都應(yīng)得到糾正和解決。(見(jiàn)表9)

5.3 檢查確認(rèn)記錄、填寫(xiě)偏差記錄

6 驗(yàn)證周期

每年1次或者在下列情況需要及時(shí)驗(yàn)證∶關(guān)鍵設(shè)備大修或更換；工藝、方法、主要原材料有變更。

7 可接受標(biāo)準(zhǔn)

需達(dá)到以下要求∶必須符合方案所述的要求，最終產(chǎn)品達(dá)到成品檢定標(biāo)準(zhǔn)。

表9 偏差調(diào)查處理記錄

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典三部[M].2010年版.北京∶中國(guó)醫(yī)藥科技出版社.2010.

[2]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(修訂版)[S].北京∶國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，2010.

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司、藥品認(rèn)證管理中心.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南[M].北京∶化學(xué)工業(yè)出版社，2003.

[4]李鈞.藥品GMP驗(yàn)證教程[M].北京∶中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2003.

[5]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.歐盟藥品GMP指南[M].北京∶中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2008.