路鴻艷

山東省淄博市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心，山東淄博 255029

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指臨床上連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)，是生育年齡婦女常見的妊娠并發(fā)癥，發(fā)病率占妊娠總數(shù)的0.4%～0.8%[1]。復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的病因十分復(fù)雜，確切機(jī)制尚不明確，可能是多因素共同作用的結(jié)果，現(xiàn)多認(rèn)為與遺傳因素、內(nèi)分泌因素、免疫因素、感染因素和解剖因素等有關(guān)。其中內(nèi)分泌異常所致的復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)占12%～15%，主要為婦科內(nèi)分泌異常，如黃體功能不全、多囊卵巢綜合征、泌乳素紊亂等，另外臨床中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的內(nèi)科內(nèi)分泌紊亂也可導(dǎo)致流產(chǎn)，如糖尿病、甲亢或甲減等[2]。

近年來，隨著對(duì)甲狀腺疾病的認(rèn)識(shí)和檢測水平的提高，甲狀腺疾病對(duì)妊娠造成的影響越來越受到關(guān)注。妊娠合并甲亢的發(fā)病率為0.05%～0.20%，它可增加多種妊娠合并癥與并發(fā)癥的發(fā)生率。自20世紀(jì)70年代以來，隨著甲狀腺功能檢測方法的進(jìn)展和就診意識(shí)的提高，發(fā)現(xiàn)部分人群血清FT3、FT4正常，而血清促甲狀腺激素（thyrotropin，TSH）低于正?；蜉p度升高，稱之為亞臨床甲狀腺功能紊亂,因其臨床表現(xiàn)不明顯或非特異，容易被忽視。近期文獻(xiàn)對(duì)孕婦亞臨床甲狀腺功能異常的研究表明，其對(duì)孕婦和胎兒的影響與臨床甲狀腺功能異常相似，故需重視此癥的危害性，對(duì)孕婦予以及時(shí)的篩查及治療，以減少各種不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[3]。本文旨在初步探討甲狀腺功能亢進(jìn)癥與育齡婦女復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的關(guān)系和發(fā)病機(jī)制，以降低復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)者的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高妊娠成功率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年10月～2009年10月在淄博市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心就診有復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)史的患者共66例為研究組，均未孕并符合下列條件：夫婦雙方染色體核型正常；無生殖道感染、畸形，男方精液正常；無ABO溶血或RH溶血史；夫婦雙方近期未感染，無用藥史；無自身免疫性疾病史；婦科內(nèi)分泌激素正常；無甲狀腺功能減退癥、糖尿病等其他內(nèi)分泌疾病史。 年齡 24～46 歲，平均（29.86±4.38）歲；有 2 次自然流產(chǎn)史者47例，3次及3次以上者19例；流產(chǎn)次數(shù)為2～5 次，平均（2.44±0.75）次。 正常對(duì)照組：選取 99 例未孕育齡婦女，既往無不孕、流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)史。年齡22～44歲，平均（29.47±3.95）歲。

1.2 研究方法

將研究對(duì)象分為兩組：復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)組（RSA組）和正常對(duì)照組。所有參與研究的對(duì)象均在未孕狀態(tài)下空腹抽取靜脈血 3 ml，用放射免疫分析法測定血清 FT4、FT3、TSH。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

TSH<0.3 μIU/ml，F(xiàn)T4和（或）FT3水平升高者，診斷為臨床甲狀腺功能亢進(jìn)；TSH<0.3 μIU/ml，而 FT4和（或）FT3水平正常者診斷為亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

全部調(diào)查結(jié)果及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)均輸入Excel表，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。有關(guān)檢驗(yàn)給出的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組婦女甲狀腺功能亢進(jìn)癥患病率的比較

2.1.1 兩組婦女甲狀腺功能亢進(jìn)癥（含亞甲亢）患病率的比較RSA組婦女甲亢的患病率顯著高于對(duì)照組，兩者相比，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（表 1）。

表1 兩組婦女甲狀腺功能亢進(jìn)癥患病率的比較[n（%）]Tab.1 Comparison of the morbidity rate of hyperthyroidism in two groups of women[n(%)]

2.1.2 兩組婦女臨床甲亢患病率的比較 兩組婦女臨床甲亢患病率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組婦女亞甲亢患病率的比較，RSA組婦女亞甲亢的患病率高于對(duì)照組，兩組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 2）。

2.1.3 RSA組內(nèi)臨床甲亢與亞甲亢患病率的比較 亞甲亢的患病率明顯高于臨床甲亢，兩組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對(duì)照組中，臨床甲亢與亞甲亢患病率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表 3）。

表2 兩組婦女臨床甲亢和亞甲亢患病率的比較[n（%）]Tab.2 Comparison of the morbidity rate of clinical hyperthyroidism and subclinical hyperthyroidism comparison in two groups of women[n(%)]

表3 兩組婦女組內(nèi)臨床甲亢與亞甲亢患病率的比較[n（%）]Tab.3 Comparison of the morbidity rate of clinical hyperthyroidism and subclinical hyperthyroidism comparison in RSA group and control group[n(%)]

2.2 兩組婦女甲狀腺激素水平的比較

2.2.1 兩組婦女中FT3、FT4、TSH檢測結(jié)果比較 FT3和TSH的檢測結(jié)果在RSA組和對(duì)照組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05），F(xiàn)T4的檢測結(jié)果在RSA組比對(duì)照組明顯升高，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 4）。

表4 兩組婦女中FT3、FT4、TSH檢測結(jié)果的比較（ ±s）Tab.4 FT3，F(xiàn)T4，TSH test results comparison in two groups of women( ±s)

表4 兩組婦女中FT3、FT4、TSH檢測結(jié)果的比較（ ±s）Tab.4 FT3，F(xiàn)T4，TSH test results comparison in two groups of women( ±s)

RSA組對(duì)照組t值P值組別 例數(shù)66 99 FT3（μIu/ml）6.55±1.79 6.35±1.16 0.87>0.05 FT4（μIu/ml）18.96±5.58 17.10±3.99 2.43<0.05 TSH（μIu/ml）1.26±0.06 1.48±0.16 1.23>0.05

2.2.2 RSA組中FT3、FT4和TSH的檢測結(jié)果與自然流產(chǎn)次數(shù)的比較 FT3、FT4、TSH的檢測結(jié)果在2次和2次以上自然流產(chǎn)組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表5）。

表5 RSA組中FT3、FT4和TSH檢測結(jié)果與自然流產(chǎn)次數(shù)的比較（ ±s）Tab.5 FT3，F(xiàn)T4and TSH test results compared with the number of spontaneous abortions in RSA group( ±s)

表5 RSA組中FT3、FT4和TSH檢測結(jié)果與自然流產(chǎn)次數(shù)的比較（ ±s）Tab.5 FT3，F(xiàn)T4and TSH test results compared with the number of spontaneous abortions in RSA group( ±s)

2次>2次t值P值流產(chǎn)次數(shù) 例數(shù)47 19 FT3（μIu/ml）6.72±2.00 6.26±0.90 0.96>0.05 FT4（μIu/ml）19.13±6.22 18.50±3.66 0.39>0.05 TSH（μIu/ml）1.23±0.07 1.20±0.02 0.10>0.05

3 討論

3.1 甲狀腺功能亢進(jìn)癥與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的關(guān)系

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）是由于血液循環(huán)中過高水平的甲狀腺激素作用于全身組織，引起生理、生化的變化，增加神經(jīng)、肌肉的興奮性，使機(jī)體耗氧增多，同時(shí)去甲腎上腺素和血管緊張素亦增加，使體內(nèi)血管痙攣，宮縮加強(qiáng)，易發(fā)生流產(chǎn)和早產(chǎn)等。在生育期婦女中甲亢的患病率為0.5%～1.0%，妊娠合并甲亢的發(fā)病率為0.02%～0.20%[4]。本研究結(jié)果顯示，RSA組中甲亢（包括亞甲亢）的患病率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明甲亢可能是引起RSA的原因之一，主要考慮在妊娠期甲狀腺激素分泌過多，會(huì)抑制垂體分泌促性腺激素，影響三羧酸循環(huán)的氧化磷酸化過程，使ATP儲(chǔ)存不足，易發(fā)生胎盤功能低下，導(dǎo)致流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。有研究報(bào)道，甲亢患者妊娠容易引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、胎兒丟失及妊娠期高血壓疾病等[5]，本研究結(jié)果與之相一致。

以往研究認(rèn)為，甲亢與流產(chǎn)有關(guān)，但是對(duì)于復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)，現(xiàn)有的研究結(jié)果一直存在爭議[6]。目前主流的研究觀點(diǎn)認(rèn)為甲狀腺功能紊亂可以導(dǎo)致流產(chǎn)和不良妊娠結(jié)局增加[7]。在本研究中RSA組中亞甲亢的患病率明顯高于對(duì)照組，兩組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明亞甲亢是引起復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的原因之一。臨床甲亢的患病率RSA組與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明臨床甲亢與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的發(fā)生無相關(guān)性，這與以往報(bào)道的研究結(jié)果有差異。因妊娠期的生理變化如心悸、多汗、不耐熱、胃納增加等高代謝癥候群甚至生理性甲狀腺腫均與甲亢極為相似，且甲亢所致的體重下降被妊娠體重增加所掩蓋，致使亞甲亢的癥狀被忽視，引起漏診，如在妊娠期未得到及時(shí)有效的治療，可使復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的發(fā)生率明顯增加。

美國達(dá)拉斯西南醫(yī)學(xué)中心Casey醫(yī)師等的研究表明，亞臨床甲亢與妊娠不良轉(zhuǎn)歸無關(guān)，而本研究結(jié)果則顯示在RSA組中亞甲亢的患病率高于臨床甲亢的患病率，表明亞甲亢與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)，且在臨床中以亞甲亢引起的復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)多見，主要考慮亞甲亢的患者因體內(nèi)TSH水平低于正常，在妊娠期間因多種激素水平的變化和代謝的需求，導(dǎo)致甲狀腺功能發(fā)生多方面的變化。在孕早期，由于孕婦HCG分泌量明顯增加，對(duì)孕婦甲狀腺激素合成產(chǎn)生影響，使體內(nèi)TSH水平進(jìn)一步降低，使亞甲亢的癥狀進(jìn)一步惡化，從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

3.2 FT3、FT4、TSH與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的關(guān)系

甲狀腺激素為性腺的正常代謝所必需，正常的卵泡刺激素和黃體生成素的分泌需要甲狀腺激素的存在，過高或過低時(shí)均影響性腺功能，進(jìn)而影響到妊娠的發(fā)生及維持。與過去的觀點(diǎn)不同的是，甲狀腺激素可以透過胎盤，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示可以在胎兒體內(nèi)檢測到母體的T4，中孕期以前，胎兒甲狀腺激素完全依賴母體供應(yīng)[8]。在本研究中，F(xiàn)T4的檢測結(jié)果在RSA組比對(duì)照組明顯升高，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明FT4的升高是誘導(dǎo)復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的原因之一；而FT3的檢測結(jié)果在復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)組和對(duì)照組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明FT3的升高不是誘導(dǎo)復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的原因之一。

TSH是垂體前葉產(chǎn)生的主要激素之一，它是反映下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的敏感指標(biāo)。以往研究結(jié)果證實(shí)，妊娠期母體血清TSH水平的變化趨勢已大致明確，TSH水平在妊娠早期最低，妊娠中期以后逐漸回升[9]，TSH水平異常可導(dǎo)致多種妊娠并發(fā)癥，影響胎兒的正常發(fā)育。本研究則顯示TSH的檢測結(jié)果在RSA組和對(duì)照組中無差異，表明TSH的降低與RSA的發(fā)生無相關(guān)性，這與以往的研究報(bào)道有差異，分析原因?yàn)橛绊慣SH指標(biāo)的主要因素有：甲狀腺疾病既往史和家族史、年齡及碘營養(yǎng)狀態(tài)等。

關(guān)于FT3、FT4和TSH的檢測結(jié)果與自然流產(chǎn)次數(shù)的研究顯示，F(xiàn)T3、FT4、TSH的檢測結(jié)果與自然流產(chǎn)次數(shù)無相關(guān)性，此結(jié)果有待于進(jìn)一步研究。對(duì)于有復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)史的患者，無論其自然流產(chǎn)次數(shù)的多少均應(yīng)常規(guī)檢測FT3、FT4和TSH，以排除甲狀腺功能異常所致的復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)。

總之，生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)與下丘腦-垂體-甲狀腺軸相互影響，密切相關(guān)，這種復(fù)雜的生理調(diào)節(jié)過程中的任何一環(huán)節(jié)失調(diào)或發(fā)生病變均可引起內(nèi)分泌系統(tǒng)的失衡進(jìn)而影響到妊娠的發(fā)生及維持。這也是目前主流觀點(diǎn)所認(rèn)為的妊娠合并甲亢的患者因其體內(nèi)的甲狀腺激素水平升高，是引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊高征的原因之一。本研究結(jié)果表明在復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)組中甲狀腺功能亢進(jìn)癥者患病率明顯高于正常妊娠婦女，尤其是以亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥增多為主。亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥發(fā)病隱匿，但是對(duì)胎兒及妊娠結(jié)局有很大的不良影響。所以對(duì)于不孕或復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)伴有月經(jīng)紊亂和排卵異常者，需警惕甲狀腺功能障礙，及時(shí)診斷，盡早給予治療[10]，以降低自然流產(chǎn)者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高妊娠成功率。

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