胡桂梅 秦麗君 鄭 拓 浙江省寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化科 寧波 315020

益生菌在維持治療潰瘍性結(jié)腸炎中的療效觀察

胡桂梅 秦麗君 鄭 拓 浙江省寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化科 寧波 315020

目的：探討益生菌在潰瘍性結(jié)腸炎維持治療中的作用。方法：將58例潰瘍性結(jié)腸炎緩解期患者隨機(jī)分為觀察組（益生菌聯(lián)合美沙拉嗪）和對(duì)照組（美沙拉嗪），觀察兩組潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)率及在0、6、12個(gè)月疾病活動(dòng)指數(shù)、內(nèi)鏡和病理評(píng)分。結(jié)果：兩組在0、6、12個(gè)月潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)率、Sourtherland疾病活動(dòng)指數(shù)、內(nèi)鏡和病理評(píng)分比較均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。結(jié)論：益生菌作為潰瘍性結(jié)腸炎維持治療與美沙拉嗪在臨床隨訪1年中具有相同的預(yù)防復(fù)發(fā)的效果，合并使用益生菌和美沙拉嗪作為潰瘍性結(jié)腸炎維持治療是沒(méi)有必要的。

潰瘍性結(jié)腸炎 益生菌 維持治療

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚不十分清楚的直腸和結(jié)腸慢性非特異性炎癥性疾病。按病情可分為活動(dòng)期和緩解期，目前各種UC治療目的都是為控制急性發(fā)作，維持緩解，減少?gòu)?fù)發(fā)，提高患者生活質(zhì)量[1]。國(guó)內(nèi)外很多研究發(fā)現(xiàn)，益生菌聯(lián)合美沙拉嗪在治療UC中能起到很好效果，但益生菌在UC緩解期治療中的作用尚無(wú)較多研究。我們對(duì)益生菌聯(lián)合美沙拉嗪組與單純美沙拉嗪組在UC緩解期患者中UC復(fù)發(fā)率、疾病活動(dòng)指數(shù)、內(nèi)鏡及病理評(píng)分等方面進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

選取2007年6月—2009年5月我院消化內(nèi)科收治的UC患者，參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)（2007年）制定的《對(duì)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析[2]，58例均為未超過(guò)12個(gè)月臨床及內(nèi)鏡緩解的潰瘍性結(jié)腸炎患者，Sourtherland疾病活動(dòng)指數(shù)（DAI）2，其中男33例，女25例，年齡20～61歲，病程5個(gè)月～3年，平均（1.2± 0.6）年。排除有其他活動(dòng)性疾病、嚴(yán)重并發(fā)癥或結(jié)腸手術(shù)、胃腸道感染及糖尿病者，無(wú)心、肝、腎、肺等重要器官功能不全；女性患者非妊娠或哺乳期。58例患者隨機(jī)分為對(duì)照組（美沙拉嗪治療組）29例和觀察組（益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療組）29例，兩組患者年齡、性別、病程經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均無(wú)顯著性差異,P＞0.05，具有可比性。

2 方 法

對(duì)照組：美沙拉嗪，1次0.5g，1天3次口服。觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，聯(lián)用益生菌膠囊（商品名：貝飛達(dá)），1次2粒，1天3次，口服。兩組患者均治療12個(gè)月，治療期間發(fā)生疾病復(fù)發(fā)、副反應(yīng)發(fā)生、隨訪丟失（失訪）及依從性差者終止治療。每3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行臨床及相關(guān)檢查評(píng)估一次，檢查前要求患者記錄相應(yīng)癥狀如大便次數(shù)、形狀及腹痛情況等。檢測(cè)患者血常規(guī)及C反應(yīng)蛋白，并行DAI評(píng)分。治療第6個(gè)月和第12個(gè)月時(shí)復(fù)查腸鏡并予病理檢查。觀察兩組患者UC復(fù)發(fā)率，比較兩組患者在0、6、12個(gè)月的DAI、內(nèi)鏡及病理評(píng)分情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05時(shí)，即認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 11.5進(jìn)行分析。

3 結(jié) 果

3.1 療效評(píng)判[2]疾病活動(dòng)指數(shù)DAI評(píng)分＞2分定義為復(fù)發(fā)。隨訪失敗者均認(rèn)為復(fù)發(fā)。

3.2 內(nèi)鏡下分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]根據(jù)改進(jìn)的Baron內(nèi)鏡下UC活動(dòng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)記錄：0級(jí)：黏膜正常；Ⅰ級(jí)：黏膜充血，血管模糊；Ⅱ級(jí)：黏膜有接觸性出血；Ⅲ級(jí)：黏膜有自發(fā)性出血；Ⅳ級(jí)：黏膜可見(jiàn)大小不等的潰瘍。分別記0、1、2、3、4分。

3.3 病理組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]0級(jí):黏膜固有層無(wú)中性白細(xì)胞浸潤(rùn)；I級(jí)：黏膜固有層有少量中性白細(xì)胞（＜10個(gè)/HPF）浸潤(rùn)，累及少量隱窩；II級(jí)：黏膜固有層有明顯中性白細(xì)胞（10～50個(gè)/HPF）浸潤(rùn)，累及50%以上隱窩；Ⅲ級(jí)：黏膜固有層有大量中性粒細(xì)胞（＞50個(gè)/HPF）浸潤(rùn)，伴隱窩膿腫；Ⅳ級(jí)：固有層明顯急性炎癥伴潰瘍形成。分別記0、1、2、3、4分。

3.4 結(jié) 果 3例患者在隨訪6個(gè)月后，自然脫離，觀察組1例，對(duì)照組2例，均定義為復(fù)發(fā)。

3.4.1 復(fù)發(fā)率 在治療第6個(gè)月時(shí)觀察組和對(duì)照組分別有2例和4例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率分別為6.9%和13.8%，兩組比較χ2＝0.186，P＞0.05，見(jiàn)圖1。在治療第12個(gè)月時(shí)觀察組和對(duì)照組分別有5例和8例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率分別為17.2%和27.6%，兩組比較χ2＝0.892，P＞0.05，見(jiàn)圖2。無(wú)論在6個(gè)月還是在12個(gè)月，觀察組復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組，但兩組間差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4.2 臨床疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分（DAI評(píng)分） 兩組在0、6、12個(gè)月間DAI評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），從均數(shù)上看隨著時(shí)間延長(zhǎng)，DAI評(píng)分有上升趨勢(shì)，見(jiàn)表1。

圖2 兩組在隨訪12個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)率和緩解率

表1 兩組DAI評(píng)分比較（±s） 分

表1 兩組DAI評(píng)分比較（±s） 分

組別 n/例 0個(gè)月 6個(gè)月 12個(gè)月觀察組 29 0.897±0.617 1.379±0.903 1.793±1.146對(duì)照組 29 0.793±0.620 1.621±1.015 1.931±1.301 P值 0.527 0.343 0.671

3.4.3 內(nèi)鏡下評(píng)分情況 兩組在0、6、12個(gè)月間內(nèi)鏡下評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。從均數(shù)上看隨著時(shí)間延長(zhǎng)，內(nèi)鏡下評(píng)分也有上升趨勢(shì)。

表2 兩組內(nèi)鏡評(píng)分情況比較（±s） 分

表2 兩組內(nèi)鏡評(píng)分情況比較（±s） 分

組 別 n/例 0個(gè)月 6個(gè)月 12個(gè)月觀察組 29 0.414±0.501 0.552±0.736 0.690±0.850對(duì)照組 29 0.380±0.493 0.655±0.814 0.828±1.002 P值 0.793 0.614 0.574

3.4.4 病理組織學(xué)評(píng)分情況 兩組在0、6、12個(gè)月間病理組織學(xué)評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。從均數(shù)上看隨著時(shí)間延長(zhǎng)，病理組織學(xué)評(píng)分也有上升趨勢(shì)，且比內(nèi)鏡評(píng)分均數(shù)相對(duì)較高。

表3 兩組病理組織學(xué)評(píng)分情況比較（±s ） 分

表3 兩組病理組織學(xué)評(píng)分情況比較（±s ） 分

組別 n/例 0個(gè)月 6個(gè)月 12個(gè)月觀察組 29 0.517±0.509 0.621±0.728 0.862±0.833對(duì)照組 29 0.483±0.509 0.759±0.786 0.966±0.944 P值 0.797 0.491 0.660

圖1 兩組在隨訪6個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)率和緩解率

4 討 論

潰瘍性結(jié)腸炎是一種非特異性的慢性結(jié)腸炎，臨床發(fā)病率逐年升高，病因和發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚，目前研究的熱點(diǎn)多集中在感染、遺傳及免疫兩大因素的相互作用上，其中免疫因素最被重視，具體發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。臨床研究發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道內(nèi)存在菌群失調(diào)，正常細(xì)菌的數(shù)量減少，若給患者補(bǔ)充正常細(xì)菌即益生菌，使腸道內(nèi)菌群失調(diào)得到糾正，可使病情緩解[5]。

益生菌在潰瘍性結(jié)腸炎治療中可能的作用機(jī)制[6]包括與腸黏膜上皮細(xì)胞緊密結(jié)合，提高黏膜防御屏障，阻止致病菌的定植和入侵；提高抗炎細(xì)胞因子水平；與病原菌競(jìng)爭(zhēng)性黏附于上皮細(xì)胞，促進(jìn)上皮細(xì)胞分泌黏液使其在黏膜和微生物之間形成保護(hù)層，防止棲生菌易位；增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)病原菌的吞噬以及非T細(xì)胞依賴(lài)性IgA的分泌[7]；還可能存在其他機(jī)制包括：通過(guò)阻止細(xì)菌黏附、易位或產(chǎn)生抗菌物質(zhì)來(lái)抑制病原體；阻斷促炎細(xì)胞因子的分泌；調(diào)節(jié)腸道菌群，并且產(chǎn)生對(duì)腸道功能有重要作用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[8]。由于益生菌的作用機(jī)制更取決于其應(yīng)用的臨床條件，因此部分臨床研究顯示出有爭(zhēng)議的結(jié)論。

本組結(jié)果顯示，使用益生菌作為潰瘍性結(jié)腸炎維持治療與5-氨基水楊酸在臨床隨訪1年中具有相同的預(yù)防復(fù)發(fā)的效果，合并使用益生菌和5-氨基水楊酸并未降低疾病的復(fù)發(fā)率，說(shuō)明使用益生菌作為潰瘍性結(jié)腸炎的輔助治療未增加該病的緩解率。Zocco MA等[9]研究發(fā)現(xiàn)益生菌單獨(dú)使用、與美沙拉嗪聯(lián)合使用及單獨(dú)使用美沙拉嗪在觀察潰瘍性結(jié)腸炎患者1年隨訪復(fù)發(fā)情況中，益生菌未能起到明顯緩解潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)的作用，但可以延長(zhǎng)總體潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)時(shí)間。國(guó)內(nèi)沈駿等[10]在益生菌對(duì)炎癥性腸病緩解、維持治療作用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的薈萃分析中顯示，在炎癥性腸病誘導(dǎo)緩解的過(guò)程中，使用益生菌作為炎癥性腸病的輔助治療未增加潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的緩解率，沒(méi)有同時(shí)使用益生菌作為維持治療的必要，與本文研究基本一致。目前原因尚不清楚，考慮與美沙拉嗪干擾益生菌與腸黏膜上皮細(xì)胞的黏附和聚集有關(guān)，確切機(jī)制不詳[9]。

本次臨床觀察發(fā)現(xiàn)在DAI評(píng)分、內(nèi)鏡評(píng)分及病理學(xué)評(píng)分中，標(biāo)準(zhǔn)差均較大，可能與樣本量少有關(guān)，說(shuō)明樣本的離散趨勢(shì)較大，變異程度較大。在內(nèi)鏡及病理評(píng)分均數(shù)上來(lái)看，病理均數(shù)比相應(yīng)內(nèi)鏡評(píng)分均數(shù)要高，這符合臨床上在內(nèi)鏡下觀察到的正常黏膜也可能存在組織炎癥的情況。病理學(xué)分級(jí)優(yōu)于內(nèi)鏡下分級(jí)，結(jié)合病理組織學(xué)評(píng)分可以更準(zhǔn)確了解潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)情況。

總之，益生菌作為潰瘍性結(jié)腸炎維持治療與美沙拉嗪在臨床隨訪1年中具有相同的預(yù)防復(fù)發(fā)的效果，合并使用益生菌和美沙拉嗪作為潰瘍性結(jié)腸炎維持治療是沒(méi)有必要的。本次觀察樣本量少，尚有待于大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Effects of Probiotics as Maintenance Therapy in Ulcerative Colitis

HU Guimei,QIN Lijun,ZHENG Tuo.The Affiliated Hospital of School of Medicine of Ningbo University,Ningbo（315020）,China

Objective:To evaluate the efficacy of probiotics as maintenance treatment in ulcerative colitis.MethodsA total of 58 ulcerative colitis patients with remission were randomized to receive probiotics plus mesalazine（29 patients）and mesalazine（29 patients）.Disease activity index and endoscopic and histological scores were calculated in both groups in 0,6,and 12 months and relapse was recorded.ResultsNo significant difference in relapse rate in 6（P＝0.666）and 12 months（P＝0.345）was noted between the 2 groups and the same result was found in disease activity index and endoscopic and histological scores in 0,6,and 12 months（P＞0.05）.Conclusions:Mesalazin plus probiotics as maintenance treatment in ulcerative colitis has the same effect as mesalazine alone on maintaining remission of ulcerative colitis in the 1st year. It is unnecessary to use probiotics and mesalazine together as maintenance treatment in ulcerative colitis.

ulcerative colitis probiotics maintenance treatment

2010-07-29