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        p-ERK1/2-AP-1通路在姜黃素抗大鼠糖尿病神經(jīng)病理性痛中的作用*

        2011-01-30 03:58:14黃蔥蔥連慶泉
        中國(guó)病理生理雜志 2011年6期
        關(guān)鍵詞:糖尿病

        黃蔥蔥, 陳 果, 吳 艷, 連慶泉, 李 軍, 曹 紅

        (溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院麻醉科,溫州醫(yī)學(xué)院疼痛醫(yī)學(xué)研究所,浙江溫州325027)

        糖尿病神經(jīng)病理性痛(diabetic neuropathic pain,DNP)是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一,至今尚缺乏有效的治療方法。目前越來(lái)越多研究提示MAPK家族及某些轉(zhuǎn)錄因子參與了DNP的發(fā)生與持續(xù)化過(guò)程[1]。姜黃素(curcumin,Cur)是從姜黃中提取的酚性色素,具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎等廣泛藥理作用,我們的前期研究發(fā)現(xiàn),在慢性結(jié)扎損傷模型(chronic constriction injury,CCI)大鼠模型中姜黃素具有神經(jīng)保護(hù)作用[2],且對(duì)MAPK通路及活化蛋白-1(activator protein-1,AP-1)等轉(zhuǎn)錄因子的激活具有抑制作用[3],但其在DNP中的作用尚缺乏研究,因此本研究旨在探討姜黃素對(duì)DNP大鼠的痛閾影響及p-ERK1/2-AP-1通路在其中的作用。

        材料和方法

        1 試劑與儀器

        鏈唑霉素 (S0130,批號(hào)B64922)及Cur(28260,批號(hào) 1386823)購(gòu)自 Sigma???p-ERK1/2抗體(4376,兔單抗)購(gòu)自Cell Signaling Technology。AP-1探針寡核苷酸序列5'-CGC TTG ATG AGT CAG CCG GAA-3'-生物素標(biāo)記購(gòu)自上海生工生物工程有限公司。2390型Electronic von Fery觸覺(jué)測(cè)痛儀及II T336型甩尾足底測(cè)試儀為IITC產(chǎn)品。

        2 動(dòng)物造模及分組

        清潔級(jí)雄性SD大鼠96只,體重220-250 g,由溫州醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。飼養(yǎng)于20-25℃、晝夜交替環(huán)境中,自由攝食攝水,實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)環(huán)境72 h。參照文獻(xiàn)[4]方法制備DNP大鼠模型,除正常對(duì)照組外,其余各組在禁食不禁飲12-16 h后腹腔注射鏈唑霉素(streptozocin,STZ)75 mg/kg。注射STZ后3 d尾靜脈非空腹血糖濃度>16.7 mmol/L時(shí)為1型糖尿病,14 d后痛閾降低幅度>基礎(chǔ)值15%者為DNP造模成功[5]。將大鼠隨機(jī)分為4組(n=24):正常對(duì)照組(control組)、DNP 組、DNP+溶劑(solvent,Sol)組(DNP+Sol組)、DNP+Cur 100 mg/kg組(DNP+Cur組)。DNP+Sol組、DNP+Cur組分別腹腔注射溶劑玉米油或姜黃素,按4 mL/kg,1次/d,持續(xù)2周。給藥后3、7、14 d測(cè)定機(jī)械縮足閾值(mechanical withdrawal threshold,MWT)、熱縮足潛伏期(thermal withdrawal latency,TWL)及尾靜脈非空腹血糖值,隨即取出大鼠脊髓腰膨大及L4/L5背根神經(jīng)節(jié)。

        3 行為學(xué)測(cè)定

        給藥后3、7、14 d測(cè)定MWT和TWL的變化。

        3.1 機(jī)械縮足閾值 置大鼠于透明的有機(jī)玻璃箱中,底為1 cm×1 cm的鐵絲網(wǎng),實(shí)驗(yàn)前使之適應(yīng)15 min。手持電子壓力傳感器(探頭為直徑0.5 mm的剛性探針)由下向上垂直刺激大鼠后肢足底中部皮膚,勻速而緩慢地增加力度,直致大鼠出現(xiàn)快速縮足、舔足、甩尾等反應(yīng)為陽(yáng)性反應(yīng),記錄此時(shí)電子顯示器上的數(shù)值,單位為g,每次間隔30 s,左右兩后肢足底交替測(cè)試,每側(cè)3次,第1次數(shù)值波動(dòng)大,故只取后5次的平均值。

        3.2 熱縮足潛伏期 將大鼠置于底為3 mm厚玻璃板的有機(jī)玻璃箱(22 cm×12 cm×22 cm)中,使其適應(yīng)15 min后用鹵素投光燈照射大鼠后肢足底中部皮膚。熱輻射刺激儀參數(shù)設(shè)定:加熱頭空閑時(shí)激光發(fā)射強(qiáng)度為20%;加熱頭測(cè)試工作時(shí)激光發(fā)射強(qiáng)度為60%;切斷時(shí)間25 s以防測(cè)試時(shí)間過(guò)長(zhǎng)對(duì)動(dòng)物造成損傷;觸發(fā)溫度30℃。記錄從照射開(kāi)始至大鼠出現(xiàn)抬腿回避時(shí)間即為T(mén)WL,每次間隔5 min,左右兩側(cè)交替進(jìn)行,每側(cè)3次,第1次數(shù)值波動(dòng)大,故只取后5次的平均值。

        4 免疫組織化學(xué)染色

        大鼠分別于藥物干預(yù)后3、7、14 d在4%水合氯醛40 mg/kg麻醉下,經(jīng)主動(dòng)脈灌注生理鹽水150mL,繼而灌注4%多聚甲醛250 mL,取大鼠L4/L5脊髓、背根神經(jīng)節(jié),石蠟包埋,切片(4 mm)。60℃烤片至石蠟溶解,二甲苯梯度乙醇脫蠟??乖邏簾嵝迯?fù),3%過(guò)氧化氫封閉,滴加1∶100 p-ERK1/2的Ⅰ抗,4℃孵育24 h,取出后室溫復(fù)溫20-30 min,加Ⅱ抗37℃孵育30 min后PBS沖洗,DAB顯色,蘇木素輕度復(fù)染3 min,鹽酸化酒精酸化5 s,乙醇梯度脫水,二甲苯透明,中性樹(shù)膠封片,光鏡觀察。細(xì)胞核中出現(xiàn)棕黃色顆粒者為陽(yáng)性細(xì)胞。陰性對(duì)照用0.01 mol/L PBS代替Ⅰ抗。采用Nikon E-800型顯微照相系統(tǒng)采集圖像。每隔5張切片取1張,計(jì)數(shù)脊髓背角I、Ⅱ?qū)覮issauer區(qū)和背根神經(jīng)節(jié)中間區(qū)p-ERK的陽(yáng)性細(xì)胞率,反映其表達(dá)水平。

        5 免疫印跡(Western blotting)法檢測(cè)

        動(dòng)物在4%水合氯醛40 mg/kg深麻醉下,迅速取出L4/L5脊髓節(jié)段與L4/L5背根神經(jīng)。用玻璃研磨器10倍于組織塊的冰冷裂解液將組織機(jī)械性地?fù)v碎成勻漿。提取總蛋白并根據(jù)BCA法測(cè)定樣本蛋白濃度后備用。取等量樣本加至10%SDS-聚丙烯酰胺凝膠恒壓電泳,濃縮膠70 V,分離膠140 V。濕轉(zhuǎn)法將蛋白轉(zhuǎn)移至PVDF膜(聚偏二氟乙烯)。5%脫脂牛奶封閉1 h后加兔抗pERK1/2多克隆抗體(1∶1 000)4℃ 孵育過(guò)夜;TBST沖洗,3×15 min,加入堿性磷酸酶標(biāo)記的羊抗兔Ⅱ抗(1∶1 000),室溫?fù)u床孵育1.5 h,用PBS洗滌后進(jìn)行增強(qiáng)化學(xué)熒光(enhanced chemiluminescence,ECL)反應(yīng),后顯影、定影。X光圖片采用Quantity One圖像處理系統(tǒng)進(jìn)行蛋白半定量分析。

        6 電泳遷移率變動(dòng)分析(electrophoretic mobility shift assay,EMSA)

        動(dòng)物在4%水合氯醛40 mg/kg深麻醉下,迅速取出L4/L5脊髓節(jié)段與L4/L5背根神經(jīng)節(jié),新鮮提取胞核蛋白備用。制備非變性6% 聚丙烯酰胺凝膠,并在0.5×TBE、100 V電壓下預(yù)電泳30-60 min。寡核苷酸探針與核蛋白結(jié)合反應(yīng)在20μL反應(yīng)體系中,依次加入2 μL 10×結(jié)合緩沖液(10 mmol/L Tris,500 mmol/L KC1,10 mmol/L DTT,pH7.5)和 1 μL Poly(dI·dC)(1 g/L),1 μL 5%glycerol,1 μL 1 mmol/L MgCl2,1μL 1%nonidet P - 40、1 μL 0.5 mmol/L EDTA,10 μg核蛋白及 2 μL 雙鏈 AP -1 寡核苷酸探針(20 fmo1),加超純水至20 μL,混勻后,室溫下反應(yīng)30 min。在上述反應(yīng)體系中加入上樣緩沖液后在0.5×TBE環(huán)境中100 V恒壓下電泳,至溴酚藍(lán)移動(dòng)到凝膠2/3-3/4處停止。將含有核蛋白-核苷酸探針復(fù)合物和游離探針的凝膠轉(zhuǎn)移至帶正電荷的尼龍膜,0.5×TBE,380 mA恒流,轉(zhuǎn)膜60 min。用紫外手提式分析儀(254 nm)在尼龍膜上方大約1 cm處照射10 min,使寡核苷酸探針交聯(lián)于尼龍膜上。封閉此膜,再加入鏈霉親和素偶合辣根過(guò)氧化酶室溫下?lián)u動(dòng)孵育15 min。后洗滌、平衡,進(jìn)行增強(qiáng)化學(xué)熒光反應(yīng),即可顯影、定影。X光圖片采用Quantity One圖像處理系統(tǒng)進(jìn)行蛋白半定量分析。

        7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

        采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用單因素方差分析,組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析。

        結(jié) 果

        1 造模前后血糖的變化

        大鼠腹腔單次STZ注射前尾靜脈血糖值為(4.7±1.2)mmol/L,注射后3 d明顯升高至(30.9±6.8)mmol/L(P<0.01),并能持續(xù)到注射后28 d[(33.3±3.4)mmol/L],P <0.01。

        2 行為學(xué)結(jié)果

        DNP組STZ誘導(dǎo)后14 d,MWT值較造模前明顯下降(P<0.05),且持續(xù)到STZ誘導(dǎo)后28 d(P<0.05);TWL值較誘導(dǎo)前明顯縮短(P<0.05),并持續(xù)到STZ誘導(dǎo)后28 d。Cur組姜黃素治療7 d后行為學(xué)即有改善,與DNP組相比,可升高M(jìn)WT和延長(zhǎng)TWL(P<0.05),而DNP+Sol組與DNP組兩者之間行為學(xué)指標(biāo)無(wú)明顯差異,見(jiàn)表1。

        表1 各組別不同時(shí)點(diǎn)機(jī)械痛閾和熱痛閾比較Table 1.Comparison of MTL and TWL among different groups(±s.n=24)

        表1 各組別不同時(shí)點(diǎn)機(jī)械痛閾和熱痛閾比較Table 1.Comparison of MTL and TWL among different groups(±s.n=24)

        *P <0.05 vs pre-model;#P <0.05 vs post- model;△P <0.05 vs DNP group.

        Post-treatment 3 d 7 d 14 d MWT(g) Control 64±14 63±15△ 65±11△ 63±11△ 64±9.10 Index Group Pre-model Post-model△DNP 64±17 40±10* 39±11* 38±11* 37±12*DNP+Sol 63±17 39±10* 37±11* 39±11* 37±10*DNP+Cur 64±15 39±10* 42±10* 47±10*#△ 56±12*#△TWL(s) Control 11.4 ±2.3 11.9 ±7.4△ 11.8 ±2.3△ 11.5 ±2.1△ 11.8 ±3.1△DNP 12.0 ±3.0 7.4 ±2.2* 7.6 ±2.1* 7.5 ±1.6* 7.7 ±1.5*DNP+Sol 12.0 ±3.3 7.5 ±2.1* 7.5 ±1.4* 7.3 ±1.9* 7.5 ±2.0*DNP+Cur 12.1 ±3.1 7.7 ±2.2* 7.8 ±1.7* 8.8 ±2.2*#△ 9.8 ±2.1*#△

        3 p-ERK1/2的免疫組化結(jié)果

        與control組相比,DNP組大鼠在STZ誘導(dǎo)后14 d,脊髓背角及背根神經(jīng)節(jié)p-ERK1/2表達(dá)明顯升高(P<0.05),Cur治療14 d后 p-ERK1/2在脊髓(圖1)及背根神經(jīng)節(jié)(圖2)表達(dá)較DNP組有所下降(P<0.05),DNP+Sol組脊髓背角及背根神經(jīng)節(jié)p-ERK1/2的表達(dá)與DNP組無(wú)顯著差異。

        Figure 1.p-ERK1/2 expression in dosal horn detected by immunohistochemisty.A-C:p-ERK1/2 expression after 14 d treatment with curcumin(Cur);A:control;B:DNP;C:DNP+Cur.△P <0.05 vs control group;*P <0.05 vs DNP group.圖1 免疫組化法檢測(cè)脊髓背角p-ERK1/2表達(dá)

        Figure 2.p-ERK1/2 expression in dorsal root ganglion after treatment with curcumin.A -C:p-ERK1/2 expression after 14 d treatment;A:control;B:DNP;C:DNP+Cur.△P <0.05 vs control group;#P <0.05 vs DNP group.圖2 給藥后背根神經(jīng)節(jié)p-ERK1/2表達(dá)

        4 p-ERK1/2的Western blotting結(jié)果

        與正常組比較,STZ誘導(dǎo)后14 d脊髓背角及背根神經(jīng)節(jié)p-ERK1/2表達(dá)上調(diào)(P<0.05),可持續(xù)至STZ誘導(dǎo)后28 d(P<0.05)。給予100 mg/kg Cur腹腔注射14 d后,與DNP組比較可明顯降低p-ERK1/2的表達(dá)(P <0.05),見(jiàn)圖 3、4;DNP+Sol組脊髓背角及背根神經(jīng)節(jié)p-ERK1/2的表達(dá)與DNP組無(wú)顯著差異。

        5 AP-1的EMSA結(jié)果

        與control組比較,STZ誘導(dǎo)后28 d脊髓背角AP-1表達(dá)上調(diào)(P <0.05),給予100mg/kg Cur腹腔注射14 d后,可明顯降低脊髓背角AP-1的表達(dá)(P<0.05),見(jiàn)圖5,但對(duì)背根神經(jīng)節(jié)無(wú)影響(P >0.05),DNP+Sol組脊髓背角AP-1表達(dá)與DNP組無(wú)差異。

        Figure 3.p-ERK1/2 expression in dorsal horn detected by Western blotting.A:p - ERK1/2 expression 14 d after treatment;B:p-ERK1/2 expression at different time points after treatment.△P < 0.05 vs control group;#P <0.05 vs DNP group.圖3 Western blotting檢測(cè)脊髓背角p-ERK1/2表達(dá)

        Figure 4.p-ERK1/2 expression in dorsal root ganglion detected by Western blotting.A:p - ERK1/2 expression 14 d after tratment;B:p-ERK1/2 expression at different time points after treatment.△P <0.05 vs control group;*P <0.05 vs DNP group.圖4 Western blotting檢測(cè)背根神經(jīng)節(jié)p-ERK1/2表達(dá)

        Figure 5.Expression of AP-1 in dorsal horn after 14-day Cur treatment by EMSA.*P <0.05 vs 1 group;△P <0.05 vs 2 group.1:control;2:DNP;3:DNP+Cur;4:DNP+Sol.圖5 Cur治療14 d后脊髓背角AP-1的表達(dá)

        討 論

        本研究發(fā)現(xiàn)Cur治療14 d后可改善糖尿病神經(jīng)痛大鼠痛覺(jué)過(guò)敏的行為學(xué)表現(xiàn),與其抑制糖尿病誘導(dǎo)的p-ERK1/2及AP-1激活呈現(xiàn)一致性。

        STZ誘導(dǎo)的糖尿病動(dòng)物模型,由于其穩(wěn)定性及重復(fù)性好、方法簡(jiǎn)單、成功率高而被廣泛用于制備糖尿病動(dòng)物模型。臨床研究發(fā)現(xiàn),DNP隨年齡增加和病程延長(zhǎng)而惡化,且與血糖控制水平密切相關(guān)[6];但也發(fā)現(xiàn)一些血糖控制良好的患者其疼痛仍能持續(xù)數(shù)年,且部分患者其疼痛發(fā)作與血糖波動(dòng)無(wú)一致性[7],認(rèn)為高糖血癥或代謝異常所致的高血糖是DNP神經(jīng)病變的一個(gè)觸發(fā)因素,是必要但不充分條件,其它下游分子機(jī)制如MAPK的激活可能參與了糖尿病神經(jīng)痛的形成[1,8]。在周?chē)窠?jīng)損傷的模型中可以觀察到脊髓ERK磷酸化而激活,并參與了痛覺(jué)過(guò)敏形成[9]。而 Purves等[10]研究發(fā)現(xiàn)在 STZ 誘導(dǎo)的糖尿病模型中腰段背根神經(jīng)節(jié)出現(xiàn)ERK的激活。MAPK抑制劑U0126逆轉(zhuǎn)了DNP動(dòng)物模型下接著所致的痛覺(jué)過(guò)敏則進(jìn)一步證實(shí)了MAPK在疼痛中的關(guān)鍵作用[5]。糖尿病導(dǎo)致元醇通路激活,促進(jìn)了 DRG中MAPKs的激活[11],MAPK的激活促使轉(zhuǎn)錄因子如核因子 κB(nuclear factor- κB,NF - κB)、AP -1、p53等活化轉(zhuǎn)移入核進(jìn)而改變某些蛋白相關(guān)基因的表達(dá),如一氧化氮(nitric oxide,NO)、環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase 2,COX -2)、內(nèi)皮素1(endothelin 1 ,ET-1)、黏附分子等表達(dá)增加,加重了炎癥反應(yīng),對(duì)DNP的形成和持續(xù)至關(guān)重要。而ERK的激活還能通過(guò)非轉(zhuǎn)錄途徑如磷酸化相關(guān)蛋白、關(guān)鍵受體、離子通道來(lái)提高神經(jīng)元興奮性,產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏[12,13]。本研究結(jié)果表明,正常大鼠脊髓背角和背根神經(jīng)節(jié)中神經(jīng)元細(xì)胞核p-ERK1/2和AP-1表達(dá)極少,STZ誘導(dǎo)后14 d大鼠背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角p-ERK1/2表達(dá)開(kāi)始上調(diào),21 d脊髓p-ERK1/2高表達(dá),28 d脊髓AP-1表達(dá)升高,此時(shí)大鼠的痛覺(jué)過(guò)敏,痛覺(jué)異常表現(xiàn)最為顯著,提示p-ERK1/2及AP-1的激活與痛覺(jué)過(guò)敏呈現(xiàn)相同的趨勢(shì),提示激活的p-ERK1/2和AP-1可能參與了DNP的發(fā)生、發(fā)展與持續(xù)化的過(guò)程。

        Cur具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗腫瘤、改善缺血再灌注損傷等藥理作用[14,15]。Cur能通過(guò)抑制 TNF-α、NO的表達(dá)而緩解糖尿病大鼠熱痛覺(jué)過(guò)敏[16]。Cur能下調(diào)TGF-β1來(lái)抑制大鼠系膜細(xì)胞AP-1的活化[17]。Bierhaus等[18]證實(shí) Cur能直接抑制 AP -1與其相應(yīng)的DNA序列結(jié)合而發(fā)揮抑制作用。

        Cur治療14 d后可明顯下調(diào)糖尿病神經(jīng)痛大鼠脊髓背角及背根神經(jīng)節(jié)中p-ERK1/2和脊髓AP-1的表達(dá)。其潛在機(jī)制可能是Cur在DNP發(fā)生的早期抑制了ERK1/2磷酸化,在DNP的后期則抑制AP-1的激活及其下游的級(jí)聯(lián)反應(yīng),如各種炎癥因子的表達(dá)。

        本研究結(jié)果提示Cur可對(duì)抗糖尿病神經(jīng)病理性疼痛,抑制了ERK與AP-1的激活,但由于缺乏特異性的ERK拮抗劑,因此我們不能確定Cur對(duì)AP-1的抑制作用是通過(guò)ERK通路亦或是直接作用于AP-1。同時(shí)在應(yīng)用Cur后,糖尿病大鼠神經(jīng)痛的行為學(xué)改善早于生化指標(biāo)p-ERK1/2及AP-1表達(dá)的改變,提示Cur抗糖尿病大鼠神經(jīng)痛還可能存在其它途徑。

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