施 弘，李云攀，洪 梅(上海市普陀區(qū)利群醫(yī)院腫瘤介入科，上海 200333)

復(fù)方苦參注射液是一種純中藥抗腫瘤制劑，中醫(yī)認(rèn)為具有清熱利濕、涼血解毒 、散結(jié)止痛之功效。近年來廣泛應(yīng)用于臨床腫瘤治療，系列觀察研究證實(shí)具有抑制腫瘤細(xì)胞生長、鎮(zhèn)痛、提高免疫功能、改善一般狀況等多種作用。本院在臨床應(yīng)用中觀察到較大劑量應(yīng)用復(fù)方苦參注射液還具有消化道腫瘤止血效果，部分患者長期便潛血癥狀得到控制，生活質(zhì)量改善，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

(1)經(jīng)手術(shù)或胃腸鏡病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期消化道晚期癌癥患者，已不適于手術(shù)及放療、化療;(2)結(jié)束放療、化療2個(gè)月以上;(3)治療前至少持續(xù)2周，連續(xù)3次以上便潛血陽性;排除1個(gè)月內(nèi)消化道大出血進(jìn)行輸血、止血治療者;(4)排除痔瘡出血、急性胃黏膜病變、結(jié)腸炎、咯血等可能引起便隱血陽性的情況;(5)肝轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)、腎功能、心肌酶學(xué)、凝血功能指標(biāo)(PT、APTT、FIB、TT)、心電圖檢查基本正常，預(yù)期生存期≥2個(gè)月。

1.2 臨床資料

118例胃腸道原發(fā)惡性腫瘤患者，女性52例，男性66例，年齡52～92歲，平均76歲，食道癌6例，賁門癌16例，胃癌50例，結(jié)腸癌25例，直腸癌21例，其中術(shù)后復(fù)發(fā)者27例。根據(jù)隨機(jī)對照要求將患者分為2組(具有可比性)，其中治療組60例，對照組58例。2組患者性別、年齡、病種、分期、體能狀況均具有可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)

(1)治療期間出現(xiàn)消化道大出血，進(jìn)行輸血或應(yīng)用止血劑、血管收縮劑等類藥物的患者;(2)療程中應(yīng)用其他抗癌藥物;(3)未按治療計(jì)劃執(zhí)行或中途退出者。

1.4 治療方法

2組患者常規(guī)給予營養(yǎng)及對癥支持治療，治療組同時(shí)應(yīng)用復(fù)方苦參注射液(商品名為巖舒注射液，由山西振東制藥有限公司生產(chǎn)，純中藥抗癌制劑)?？紤]到患者體表面積大小及補(bǔ)液量情況，給予復(fù)方苦參注射液20～40 mL加入5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液250～500 mL中靜脈滴注，持續(xù)時(shí)間超過2 h，10 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察治療前后患者生活質(zhì)量改善情況。每周復(fù)查大便常規(guī) +潛血、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能指標(biāo)(PT、APTT、FIB、TT)、心電圖。

1.6 評價(jià)指標(biāo)

便潛血檢查采用單克隆血紅蛋白法，直接測定便中人血紅蛋白，不受飲食等外界因素的干擾，在消化道微量出血即血紅蛋白在0.03 mg糞便中就能測出。治療10 d后，開始每隔2～4 d復(fù)查便潛血，持續(xù)時(shí)間至少1周，連續(xù)3次以上便潛血陰性為有效。便潛血陽性及弱陽性或交替陽性均按治療無效計(jì)。生活質(zhì)量(QOL)評估參照Karnofsky評分標(biāo)準(zhǔn)，卡氏評分增加10分以上為 QOL改善，變化不足10分為 QOL穩(wěn)定，減少大于10分為QOL降低。不良反應(yīng)評定按WHO抗癌藥不良反應(yīng)分度(0～Ⅳ)進(jìn)行毒性評價(jià)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)處理采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)包，均數(shù)間比較用t檢驗(yàn)，率的比較用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 便潛血轉(zhuǎn)陰有效率評價(jià)

全部118例患者中可評估療效者101例，其中治療組完成54例，便潛血轉(zhuǎn)陰治療有效25例，有效率46.3%;對照組完成47例，便潛血轉(zhuǎn)陰有效3例，有效率為6.4%，兩組患者性別、年齡、病種、分期、體能狀況等仍具有可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組患者治療有效率比較差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

2.2 生存質(zhì)量對比分析

治療后卡氏評分(上升+穩(wěn)定)，治療組45例(83.3%)與對照組29例(61.7%)對比差異具有顯著性(P＜0.01)，見表1。

表1 治療后卡氏評分對比［例(%)］Tab 1 Comparison of Karnofsky scores after treatment［n(%)］

2.3 治療前后血紅蛋白及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)對比

治療前2組患者血紅蛋白及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異無顯著性，療程結(jié)束后治療組血紅蛋白［(91+25)g·L-1］、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)［(3.18+0.64)×1012·L-1］與對照組血紅蛋白［(81+22)g·L-1］、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)［(2.52+0.57)×1012·L-1］分別比較差異顯著，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 治療前后血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)對比(±s)Tab 2Comparison of the hemoglobin and RBC count before and after treatment(±s)

表2 治療前后血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)對比(±s)Tab 2Comparison of the hemoglobin and RBC count before and after treatment(±s)

-1 n 血紅蛋白/g·L 紅細(xì)胞/(×1012·L-1組別)治療前 治療后 治療前 治療后治療組47 85+19 81+22 2.91+0.71 2.54+0.57 54 86+22 91+25 2.84+0.75 3.18+0.64對照組

2.4 不良反應(yīng)

治療組患者均未觀察到各系統(tǒng)明顯不良反應(yīng)，治療前后心電圖、肝腎功能及血常規(guī)(白細(xì)胞、血小板)、凝血指標(biāo)(PT、APTT、FIB、TT)、心電圖等檢查無明顯變化，治療組與對照組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

由于消化道腫瘤細(xì)胞過度生長及壞死侵蝕消化道黏膜，導(dǎo)致黏膜破潰糜爛不愈，以及基底部腫瘤豐富的異常增生血管破損后修復(fù)障礙，引起消化道持續(xù)出血，因此臨床上常見患者便潛血檢查連續(xù)陽性。慢性出血導(dǎo)致患者惡病質(zhì)狀況持續(xù)加重，明顯縮短患者生存期。而常規(guī)應(yīng)用止血劑、黏膜保護(hù)劑及血管收縮劑等方法效果不佳，治療存在較大難度。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用較高劑量時(shí)間的復(fù)方苦參注射液有良好的消化道止血效果，治療組54例患者中有46%的患者便潛血得到控制，相比對照組效果顯著(P＜0.01)，患者總體血紅蛋白量及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)有所上升，改善情況較之對照組差異明顯(P＜0.05)?？紤]其止血的作用機(jī)制是:(1)直接殺傷及抑制腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化并促進(jìn)凋亡，有研究［1，2］應(yīng)用復(fù)方苦參注射液在對人胃癌細(xì)胞株 SGC-7901及大腸癌LoVo細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其有明顯的生長抑制和誘導(dǎo)凋亡作用。其誘導(dǎo)凋亡機(jī)制可能與直接殺傷腫瘤細(xì)胞、阻滯細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、降低線粒體膜電位有關(guān)。殺傷和抑制作用的強(qiáng)度與藥物作用時(shí)間和劑量呈正相關(guān)關(guān)系。(2)抑制腫瘤血管形成及修復(fù)的作用［3］，在對血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECV304)增殖和遷移的影響的研究中發(fā)現(xiàn)［4］復(fù)方苦參具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和內(nèi)皮細(xì)胞的遷移的雙重作用。(3)可顯著提高細(xì)胞免疫功能，尤其對自然殺傷細(xì)胞和 T細(xì)胞亞群作用明顯，促使病灶局部炎癥吸收及組織修復(fù)，黏膜潰瘍愈合。(4)多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究中呈現(xiàn)出的共同特點(diǎn):復(fù)方苦參注射液的藥物濃度、作用時(shí)間與療效呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，對正常細(xì)胞生長無明顯影響，較高劑量時(shí)間的藥物應(yīng)用明顯提高了療效。

復(fù)方苦參注射液是由苦參等多味中藥經(jīng)現(xiàn)代制藥技術(shù)加工而成，在多項(xiàng)應(yīng)用復(fù)方苦參注射液的基礎(chǔ)及臨床研究中發(fā)現(xiàn)其對多種腫瘤細(xì)胞［5］均具有良好抗腫瘤效果。本研究治療組相對對照組多數(shù)患者生存質(zhì)量提高或穩(wěn)定，患者疼痛、乏力、厭食、失眠等臨床癥狀改善，并且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。大量的臨床應(yīng)用表明，對于存在手術(shù)及放化療禁忌證的晚期癌癥患者來說，復(fù)方苦參注射液可作為首選的廣譜抗腫瘤治療藥物，能夠通過多種作用機(jī)制改善患者的生存質(zhì)量，并具有不良反應(yīng)極少、價(jià)格相對低廉的特點(diǎn)。便潛血陽性轉(zhuǎn)陰僅是腫瘤治療系列觀察指標(biāo)之一，總體療效還有待進(jìn)一步歸納總結(jié)。有關(guān)復(fù)方苦參劑量限制性毒性(DLT)及最大耐受劑量(MTD)還應(yīng)深入了解，其作用機(jī)制、療效與劑量的關(guān)系以及遠(yuǎn)期療效還需要進(jìn)一步深入探索。

［1］許進(jìn)秀，陳澤濤，王愛蓉，等.巖舒注射液誘導(dǎo)胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡及其機(jī)制［J］.中華腫瘤防治雜志，2007，14(16):1210.

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［4］蔣紅艷，王貴學(xué).苦參總堿對血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的抑制作用［J］.中國藥學(xué)雜志，2009，44(13):982.

［5］任貽軍，張宏琳.復(fù)方苦參注射液的臨床應(yīng)用進(jìn)展［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2008，24(5):715.