沈偉娟，凌立君

1.南京醫(yī)科大學(xué)，江蘇南京 210029；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，江蘇南京 210029；3.江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)人民醫(yī)院乳腺外科，江蘇常州 213000

影響乳腺癌患者預(yù)后的因素較多，其中，主要因素有年齡、絕經(jīng)與否、原發(fā)腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、TNM分期、雌孕激素受體表達(dá)、CerbB-2、內(nèi)分泌治療、化療、放療與否等。綜合治療對乳腺癌患者的療效將直接影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。本文通過對236例可手術(shù)乳腺癌患者在經(jīng)過綜合治療后的隨訪資料進(jìn)行回顧性分析，旨在根據(jù)影響患者預(yù)后的各種因素，選擇合理的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2002年1月～2005年12月在江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)人民醫(yī)院診治、病理組織學(xué)明確為乳腺癌，并行乳腺癌手術(shù)治療的患者共236例，全部患者均進(jìn)行過5年以上的隨訪，患者年齡26～83歲，中位年齡52.5歲；其中76例已經(jīng)絕經(jīng)。腫瘤大小、腫瘤分期、受體陽性檢測結(jié)果見表1。病理類型：導(dǎo)管原位癌5例，浸潤性導(dǎo)管癌217例，小葉原位癌2例，浸潤性小葉癌5例，浸潤性髓樣癌2例，浸潤性黏液腺癌3例，浸潤性小管癌2例。

1.2 治療方法

全部患者均經(jīng)手術(shù)治療，手術(shù)方式包括乳腺癌典型的根治術(shù)26例，改良根治術(shù)153例，乳腺單純切除術(shù)27例，保乳手術(shù)30例。根治術(shù)的切除范圍包括乳腺組織、胸大小肌、腋窩及鎖骨下淋巴結(jié)的清掃；乳腺癌改良根治術(shù)切除范圍包括乳腺組織、腋窩淋巴結(jié)的清掃，保留胸大小肌，腋窩淋巴結(jié)清掃第Ⅰ組和第Ⅱ組，保留第Ⅲ組。保乳手術(shù)即保留乳房的乳腺癌切除術(shù)，要求患者自身有強(qiáng)烈的保留乳房的愿望，一般原發(fā)腫瘤不能太大（≤3 cm），離乳頭較遠(yuǎn)。絕對禁忌證：多發(fā)病灶，且位于乳腺不同象限，或有彌漫性鈣化?；既樵邮苓^放射性治療，患者有膠原血管病變。

術(shù)后是否進(jìn)行輔助化療，一般分為低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者可以不用化療，但需滿足以下要求：淋巴結(jié)陰性，腫瘤<2 cm，組織學(xué)分級(jí)為Ⅰ級(jí)，年齡>35歲，腫瘤無外周血管浸潤，HER-2無過度表達(dá)。術(shù)后有201例有輔助化療指征，其中，181例行輔助化療4～6療程，20例未行輔助化療。化療方案以蒽環(huán)類藥物為主，包括CEF、CAF、AC方案，有部分腋窩淋巴結(jié)陽性的患者選用了包含紫杉類藥物的方案，包括TAC、TA方案。有136例ER（+）或PR（+）的患者有內(nèi)分泌治療的指征，其中84例進(jìn)行了內(nèi)分泌治療，有60例服用了三苯氧胺3～5年，有24例服用了芳香化酶抑制劑（來曲唑）。150例術(shù)后有放療指征，其中116例行術(shù)后放療。放療的適應(yīng)證：行保乳手術(shù)的患者；原發(fā)腫瘤≥5 cm；腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥4個(gè)；手術(shù)切緣陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 11.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法及Cox模型進(jìn)行各因素與預(yù)后相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 月經(jīng)狀況及發(fā)病年齡對5年生存率的影響

發(fā)病年齡和絕經(jīng)與否對乳腺癌患者5年生存率無影響。見表1。

2.2 病理學(xué)特征對生存率的影響

236例患者中浸潤性導(dǎo)管癌217例，5年生存率為69.2%；導(dǎo)管原位癌5例，小葉原位癌2例均無復(fù)發(fā)生存，浸潤性小葉癌5例，其中2例因骨轉(zhuǎn)移死亡，浸潤性髓樣癌2例，浸潤性黏液腺癌3例，浸潤性小管癌2例，其中有3例死亡。

2.3 TNM分期對患者生存率的影響

本組資料顯示，腫塊大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目以及TNM分期均與患者5年生存率相關(guān)。原發(fā)腫塊越大、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多、TNM分期越晚的乳腺癌患者其5年生存率越低（P<0.001）。見表 1。

2.4 乳腺癌組織ER、PR、CerbB-2表達(dá)狀況對生存的影響

術(shù)后標(biāo)本采用免疫組化法對相關(guān)受體進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示，患者5年生存率與雌激素、孕激素受體以及CerbB-2表達(dá)與否無關(guān)。42例三陰性乳腺癌患者的5年生存率明顯低于非三陰乳腺癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022）。

表1 236例乳腺癌患者相關(guān)因素分析

2.5 治療手段對生存率的影響

本組26例患者行典型根治術(shù)，153例行改良根治術(shù)，乳腺單純切除術(shù)27例和保乳手術(shù)30例。術(shù)后181例患者進(jìn)行了術(shù)后輔助化療，其5年生存率為70.8%，高于未行化療的5年生存率54.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.037）。術(shù)后服用內(nèi)分泌治療藥物的84例患者，5年生存率為83.3%，較未服用內(nèi)分泌治療藥物的5年生存率60.5%明顯升高（P=0.011）。116例行術(shù)后放療的患者，5年生存率為65.5%，34例未行術(shù)后放療者5年生存率為35.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.048）。

2.6 Cox模型多因素分析

以上述7個(gè)因素（腫塊大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、TNM分期、三陰性與否、術(shù)后化療、內(nèi)分泌治療、術(shù)后放療）建立多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，采用篩選法進(jìn)行分析研究。結(jié)果顯示，原發(fā)腫塊大小、腋窩淋巴結(jié)陽性數(shù)目、TNM分期進(jìn)入模型，回歸系數(shù)為正值，表明三者與生存率呈負(fù)相關(guān)，即原發(fā)腫塊越大、腋窩淋巴結(jié)陽性數(shù)目越多、TNM分期越晚者生存期越短，三者均為影響乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)后分析情況

3 討論

乳腺癌是近年女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年遞增，發(fā)病率為10%～15%[1]。隨著人們生活水平的提高，常規(guī)體檢日益普及，使很多患者得到了早期發(fā)現(xiàn)、早期治療；與此同時(shí)，放療設(shè)備的改進(jìn)和技術(shù)的普及，新的化療藥物的問世和優(yōu)選方案的運(yùn)用，內(nèi)分泌治療的應(yīng)用，使乳腺癌已成為實(shí)體瘤中療效最佳的腫瘤之一[2]。根據(jù)乳腺癌患者術(shù)后病理分期，以及激素受體的免疫組化表型等因素選擇術(shù)后化療、放療以及內(nèi)分泌治療等輔助治療，制訂合理的綜合治療方案變得愈來愈重要[3]。

近年來，乳腺癌的發(fā)病年齡有年輕化的趨勢，很多學(xué)者開始關(guān)注年齡問題。年齡因素是否會(huì)對乳腺癌患者的預(yù)后產(chǎn)生影響，還沒有定論。Han等[4]認(rèn)為，青年乳腺癌患者因乳腺組織比較致密，早期容易造成漏診，發(fā)現(xiàn)時(shí)常常腫瘤體積比較大，臨床分期比較晚，激素受體的陽性率低，CerbB-2陽性的比例比較高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例高且陽性數(shù)目多，腫瘤的侵襲性強(qiáng)，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的幾率高。青年乳腺癌中病灶位于內(nèi)乳區(qū)的比較多，癌細(xì)胞容易經(jīng)胸導(dǎo)管或右淋巴導(dǎo)管侵入靜脈，容易引起早期轉(zhuǎn)移，所以認(rèn)為青年乳腺癌患者的預(yù)后比較差，年齡是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素。但Khanfir等[5]認(rèn)為青年乳腺癌患者的預(yù)后與其他各年齡組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本組資料顯示：在不同的年齡組，乳腺癌患者的5年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。乳腺癌高發(fā)于女性圍絕經(jīng)期，亞洲地區(qū)的發(fā)病高峰在40～50歲之間，而且自絕經(jīng)后5～10年也有一個(gè)小高峰。大部分研究都證實(shí)，是否絕經(jīng)與乳腺癌患者預(yù)后無明顯聯(lián)系，本文也得出了同樣的結(jié)論。

乳腺癌是激素依賴性腫瘤，ER/PR陽性的腫瘤一般組織學(xué)分化好，發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的概率低，不容易血管浸潤，腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少，對內(nèi)分泌治療比較敏感，轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率較低，生存率高，預(yù)后一般比較好；陰性者通常分化較差，異倍體多見，增生分?jǐn)?shù)較高，腫瘤生長較快，容易發(fā)生內(nèi)臟及腦轉(zhuǎn)移，對內(nèi)分泌治療反應(yīng)較差。很多研究認(rèn)為HER-2的表達(dá)是預(yù)后不良的指標(biāo)，而且是第一個(gè)用來預(yù)測化療療效的因子。目前大多數(shù)回顧性研究認(rèn)為HER-2蛋白過度表達(dá)的患者對CMF方案不敏感，而對紫杉類化療藥物比較敏感[6]。本組資料顯示，ER、PR、CerbB-2陽性與否對患者5年生存率并無影響（P＞0.05），這個(gè)結(jié)果與大部分研究結(jié)果不符，分析原因可能是：有資料表明ER陰性的乳腺癌患者對蒽環(huán)類為主的化療方案較陽性患者更敏感，而本組所用化療方案（CEF、CAF、AC、TA、TAC）中均含有蒽環(huán)類藥物，所以對生存率的影響有所抵消。免疫檢測的精準(zhǔn)性還不夠，缺乏嚴(yán)格質(zhì)量認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室控制體系，檢測人員的不同或標(biāo)本處理的差異均會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的不同，而且隨著新技術(shù)的誕生，Her-2基因的擴(kuò)增現(xiàn)在大部分采用熒光原位分子雜交（FISH）檢測，這個(gè)檢測結(jié)果更精確，但對病理實(shí)驗(yàn)室的要求也很高，在我院還沒能達(dá)到。

乳腺癌患者的預(yù)后指標(biāo)一直是一個(gè)傳統(tǒng)的研究課題，腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否以及轉(zhuǎn)移的數(shù)目被認(rèn)為是最重要的預(yù)后指標(biāo)之一，患者的生存期、局部復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)的時(shí)間、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及治療失敗都與腋窩淋巴結(jié)的數(shù)目密切相關(guān)[7]。腋窩淋巴結(jié)陰性患者10年無瘤生存率為70%～80%，而腋窩淋巴結(jié)陽性患者10年無瘤生存率在30%以下，生存率隨著陽性淋巴結(jié)數(shù)目的增多而下降。所以在行腋窩清掃手術(shù)時(shí)，應(yīng)盡量清掃徹底，減少殘留。作為病理科醫(yī)生，也應(yīng)盡量多地查找淋巴結(jié)，獲得的淋巴結(jié)數(shù)目越多，對術(shù)后評估也更精確。原發(fā)腫瘤大小也已經(jīng)被大量研究證實(shí)為乳腺癌患者重要的預(yù)后指標(biāo)，許多研究均表明患者的生存期隨腫塊體積的遞增而縮短，即腫塊越大，生存期越短。Ⅰ期病例中，腫瘤直徑＜1 cm的患者，其20年的無瘤生存率為88%，其發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率為10%，而腫瘤直徑為1～2 cm的患者，20年的無瘤生存率為68%，發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率則高達(dá)60%～70%，所以腫瘤的大小也決定了腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率大小，是非常重要的預(yù)后指標(biāo)[6]。

綜上所述，原發(fā)腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及TNM分期是影響預(yù)后的重要的獨(dú)立因素，需重視體檢，能盡量早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，這才是解決問題、提高生存率的關(guān)鍵。

[1]Chow LW,Loo WT.The differential effects of cyclophosphamide,ep irubicin and 5-fluorouracil on apoptotic marker(CPP-32),pro-apoptotic protein[p21(WAF-1)]and anti-apoptotic protein(bcl-2)in breast cancer cells[J].Breast Cancer Res Treat,2003,80(3)：239-244.

[2]Jacobs JR,Bovasso GB.Early and chronic stress and their relation to breast cancer[J].Psychol Med,2000,30(3)：669-678.

[3]Recht A,Edge SB,Solin LJ,et al.Postmastectomy radiotherapy：clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology [J].J Clin Oncol,2001,19(5)：1539-1569.

[4]Han W,Kang SY.Relationship between age at diagnosis and outcome of premenopausal breast cancer：age less than 35 years is a reasonable cut-off for defining young age-onset breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2010,119(1)：193-200.

[5]Khanfir A,Frikha M,Kallel F,et al.Breast cancer in young women in the south of Tunisia[J].Cancer Radiother,2006,10(8)：565-571.

[6]沈恩超,王水,凌立君,等.芳香化酶抑制劑在乳腺癌內(nèi)分泌治療中的研究進(jìn)展[J].江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2006,16(5)：456-458.

[7]沈鎮(zhèn)宙,邵志敏.乳腺腫瘤學(xué)[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2005：302.