郭月芳，張朕華，盛雨辰，謝 偉，吉 蕊，梅其炳

上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，上海 200040

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率為（0.5～20）/10萬，國內(nèi)主要高發(fā)集中在南方省份（廣東、廣西、福建和湖南），如肇慶、四會(huì)的男性NPC發(fā)病率為25.12/10萬，女性為12.11/10萬[1]。甘露聚糖肽（商品名為多抗、力爾凡，其中多抗為水針，力爾凡為粉針）是一種鏈球菌制劑、相對分子質(zhì)量為70 kD的α-甘露聚糖肽類物質(zhì)，具有較強(qiáng)的抗瘤活性，又能增強(qiáng)T細(xì)胞、NK細(xì)胞及LAK細(xì)胞的活性[2-3]。本研究旨在對甘露聚糖肽治療鼻咽癌的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 隨機(jī)、半隨機(jī)對照試驗(yàn)，不受文種限制，無論是否使用盲法。

1.1.2 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)必須是隨機(jī)及半隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；②鼻咽癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家或國際制訂標(biāo)準(zhǔn)；③治療組干預(yù)措施為甘露聚糖肽+放射治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療組干預(yù)措施除甘露聚糖肽外還施行了對照組未使用的其他治療方法；②文獻(xiàn)質(zhì)量評分低于1分；③原始資料為未公開發(fā)表或文獻(xiàn)為基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)；④治療組病例數(shù)少于30例，隨訪1個(gè)月以上。

1.1.3 干預(yù)措施 放射治療+注射用甘露聚糖肽、單純放射治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①鼻咽病灶完全緩解率；②頸淋巴結(jié)病灶完全緩解率；③免疫功能（T淋巴細(xì)胞群計(jì)數(shù)）；④毒性反應(yīng)。

1.2 資料檢索

1.2.1 計(jì)算機(jī)檢索 包括Cochrane圖書館、MEDLINE （1996～2011）、EMBASE（1980～2011）、CNKI（1994～2011）、VIP（1978-2011）、CBM（1978～2011）。

1.2.2 手工檢索 包括檢索《中華腫瘤雜志》、《中華腫瘤防治雜志》、《臨床腫瘤學(xué)雜志》、《中華放射腫瘤學(xué)雜志》等相關(guān)雜志以及重要的會(huì)議論文集、學(xué)位論文匯編，追溯已獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索詞，中文檢索詞：鼻咽癌、甘露聚糖肽、多抗、力爾凡、臨床試驗(yàn)、臨床研究等；英文檢索詞：Mannatide、Nasopharyngeal carcinoma、Duokang、Lierfan、Clinical trial等。

1.3 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊（5.0版）對納入試驗(yàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)[4]，由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，提取數(shù)據(jù)并交叉核對，有爭議的與第三方討論解決。若試驗(yàn)中失訪人數(shù)超過20%，則分析失訪原因，并進(jìn)行意向治療（ITT）分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用OR及其95%CI為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，計(jì)量資料以數(shù)差（WMD）及其95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)P＞0.1，I2＜50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析；當(dāng) P＜0.1，I2＞50%時(shí)，則存在異質(zhì)性，需分析異質(zhì)性的來源，如為臨床、方法學(xué)異質(zhì)性則去除異質(zhì)性，如異質(zhì)性仍存在或?yàn)榻y(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。用“漏斗圖”對潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行評價(jià)。根據(jù)納入研究質(zhì)量，排除未使用盲法或盲法隱藏方案不清楚的試驗(yàn)后進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索到186篇文獻(xiàn)，通過閱讀題目、摘要，以及查閱全文，按照納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)，排除177篇文獻(xiàn)。排除原因：①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；②非隨機(jī)對照試驗(yàn)；③綜述；④重復(fù)發(fā)表；⑤原始文獻(xiàn)報(bào)道不清楚、無統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。最終納入文獻(xiàn)9篇[5-11]，均為中文文獻(xiàn)。納入的患者均為鼻咽癌病例，共有511例，其中，治療組255例，對照組256例。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本情況見表1，其中甘露聚糖肽及放射治療方式均為常規(guī)劑量方式。其他對癥治療藥物均為臨床給藥劑量。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量學(xué)評價(jià)發(fā)現(xiàn)僅1篇[12]采用了信封法，其余文獻(xiàn)均未描述隨機(jī)方法，亦未提及分配隱藏，盲法及退出與失訪，3篇[6,9,13]進(jìn)行了基線可比性檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余文獻(xiàn)對臨床基線均做了總體描述，顯示基線可比。因此，僅一篇文獻(xiàn)[12]質(zhì)量為B，其余均為C（表1）。

2.3 合并分析

2.3.1 近期療效（完全緩解CR）①鼻咽灶完全緩解率：納入8篇文獻(xiàn)[5-7,9-13]，研究間具有同質(zhì)性（P=0.78），M-H合并結(jié)果為[OR=3.00，95%CI（1.82～4.97），P＜0.01]，治療組優(yōu)于對照組。②頸淋巴結(jié)病灶完全緩解率：納入6篇文獻(xiàn)[5,7,9,11-13]，具有同質(zhì)性（P=0.99），M-H 合并結(jié)果為[OR=2.77，95%CI（1.64～4.70），P＜0.01]。因此，甘露聚糖肽聯(lián)合放療治療鼻咽癌，可明顯提高單純放療的療效。見圖1。

2.3.2 免疫功能（T淋巴細(xì)胞群）納入研究中均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，無法消除，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞合并結(jié)果分別為[OR=13.60，95%CI（4.43～22.76），P＜0.01]、[OR=-11.71，95%CI（-12.65～-10.78），P＜0.01]、[OR=-11.71，95%CI（-12.65～-10.78），P＜0.01]、[OR=0.52，95%CI（0.29～0.75），P＜0.01]、[OR=8.52，95%CI（2.59～14.45），P＜0.01]（圖 2、3），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表示甘露聚糖肽可以明顯提升鼻咽癌的免疫功能。

2.3.3 毒性反應(yīng) 9個(gè)RCT均具有毒性反應(yīng)指標(biāo)，但不良反應(yīng)的發(fā)生程度及表現(xiàn)形式均不一致，具有臨床異質(zhì)性，本文不作合并分析，僅作描述性分析。4個(gè)RCT[5,7,10,12]報(bào)道了注射甘露聚糖肽會(huì)引起低、中度發(fā)熱反應(yīng)顯著多于對照組。5個(gè)RCT[6,9-11,12]研究顯示，甘露聚糖肽可顯著防止白細(xì)胞下降，并優(yōu)于對照組。其他不良反應(yīng)如口咽反應(yīng)、皮膚反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 The basic characteristic of the studies included

2.4 發(fā)表偏倚估計(jì)

分別對亞組A、B近期療效指標(biāo)采用漏斗圖分析，圖形基本呈下寬上窄左右對稱的倒漏斗形，偏倚的可能性小。見圖4。

2.5 敏感性分析

去掉近期療效指標(biāo)中2個(gè)分配隱藏不清楚的研究[5,9]，重新合并分析結(jié)果顯示差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.73，95%CI（2.06～6.78），P＜0.01]，說明原結(jié)果穩(wěn)定，敏感性較低。

3 討論

我國是世界上鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma）的高發(fā)區(qū)，尤其在南方地區(qū)，鼻咽癌是最常見的惡性腫瘤之一。鼻咽癌的發(fā)病具有明顯的地區(qū)聚集性。我國南方為鼻咽癌的高發(fā)地區(qū)，主要分布在廣東、廣西、湖南、江西、福建五省，此外香港、臺(tái)灣地區(qū)也較高發(fā)。其中又以廣東省最突出，位于西江流域和珠江三角洲范圍內(nèi)的肇慶、佛山及廣州地區(qū)是高發(fā)中心[14]，機(jī)體對惡性腫瘤能夠產(chǎn)生免疫反應(yīng)，已獲得大多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和許多臨床研究反復(fù)證明，很多研究都顯示機(jī)體的免疫功能紊亂也是引起鼻咽癌的重要原因之一，如細(xì)胞亞群在數(shù)量上和功能上發(fā)生異常，可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。因此開展鼻咽癌免疫學(xué)研究，是較為急迫的課題，有助于提高診斷、治療水平。甘露聚糖肽是甲型溶血性鏈球菌33#株的深層培養(yǎng)液中經(jīng)乙醇提取得到的一種α-甘露聚糖肽，在鼻咽癌中主要用于改善患者的免疫功能，邱國欽等[5]研究發(fā)現(xiàn)對晚期鼻咽癌患者注射甘露聚糖肽后于治療前相比，T淋巴細(xì)胞群CD3+、CD4+細(xì)胞百分率較治療前有明顯增高，CD8+有所下降，CD4+/CD8+升高（P＜0.01）。

本研究結(jié)果顯示，甘露聚糖肽能顯著提高放療的鼻咽灶完全緩解率[OR=3.00，95%CI（1.82～4.97），P＜0.01]及頸淋巴結(jié)病灶完全緩解率[OR=2.77，95%CI（1.64～4.70），P＜0.01]。 同時(shí)可改善患者的免疫細(xì)胞水平，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平的合并結(jié)果分別為[OR=13.60，95%CI（4.43～22.76），P＜0.01]；[OR=-11.71，95%CI（-12.65～-10.78），P＜0.01]；[OR=-11.71，95%CI（-12.65～-10.78），P＜0.01]；[OR=0.52，95%CI（0.29～0.75），P＜0.01]；[OR=8.52，95%CI（2.59～14.45），P＜0.01]。對于鼻咽癌患者，注射甘露聚糖肽可能還具有防止白細(xì)胞因放療引起的下降，但在注射過程中會(huì)引起患者低、中度發(fā)熱，多為 37～38℃，持續(xù) 1～3 d，癥狀較輕，可自行退熱，并不影響治療過程。

本次系統(tǒng)評價(jià)存在以下局限：①未報(bào)告隨機(jī)分配方法及分配方案的隱藏，而納入的14篇文獻(xiàn)中僅有1篇[12]采用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)法，其余均為提及隨機(jī)方法及是否分配隱藏；②未使用盲法進(jìn)行評價(jià)；③未進(jìn)行樣本含量的估算，本研究中總有效率為80%～90%，因此需一定樣本含量，并對其進(jìn)行估算；④未報(bào)告退出/失訪：均未予說明退出/失訪情況，雖然研究前后病例數(shù)一致，亦未對脫落病例因采取ITT分析。

綜上所述，甘露聚糖肽注射液治療鼻咽癌可以提高鉑類抗腫瘤藥的近期療效，顯著改善患者的生活質(zhì)量，同時(shí)減輕鉑類引起的全身毒性反應(yīng)。但該系統(tǒng)評價(jià)的RCT的質(zhì)量等級較低，故應(yīng)謹(jǐn)慎看待以上結(jié)果。今后的研究中應(yīng)注意采用嚴(yán)格的隨機(jī)分配方法，保證充分的分配隱藏，并采用盲法評價(jià)療效，控制患者失訪/退出達(dá)到最低限度，采用統(tǒng)一的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)最好能結(jié)合經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)。同時(shí)臨床應(yīng)用中尚需注意解決的如下問題：①明確最佳注射劑量及給藥時(shí)間；②注意發(fā)熱等不良反應(yīng)，并給予對癥處理；③加大制劑劑型、工藝研發(fā)，減少雜質(zhì)，防止過敏事件發(fā)生；④今后的研究應(yīng)嘗試與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于惡性胸腔積液的治療。

[1]彭解人,李響.老年鼻咽癌的流行病學(xué)及臨床特點(diǎn)[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2008,22(2)：93-94.

[2]王釗,吳榮聰,林琳.多抗甲素的藥理研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報(bào),2002,18(4)：374-378.

[3]陳官明,尹莉.惡性胸腔積液甘露聚糖肽灌注治療68例[J].腫瘤學(xué)雜志,2008,13(2)：321-323.

[4]Higgins JPT,Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions：vesion 5.0[M].Cochrane collaboration,2008：42-45.

[5]李恒,柳影,梁燕.力爾凡配合外照射治療鼻咽癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的近期療效觀察[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志,2003,13(3)：160-163.

[6]紀(jì)寧,吳迪軍.力爾凡聯(lián)合放療治療鼻咽癌的療效分析[J].河南腫瘤學(xué)雜志,2005,18(4)：357-358.

[7]曲雅琴,董麗華,楊建征,等.放療與力爾凡聯(lián)合治療鼻咽癌近期療效觀察[J].白求恩醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2001,27(1)：73-75.

[8]何曉洪,梁平,甘贊輝,等.力爾凡對鼻咽癌放療口咽反應(yīng)的作用觀察[J].內(nèi)科,2007,2(4)：554-555.

[9]邱國欽,陳玉強(qiáng),吳曉安,等.甘露聚糖肽對鼻咽癌患者免疫指標(biāo)和臨床療效的影響[J].臨床軍醫(yī)雜志,2009,37(4)：646-648.

[10]陳建祥,張鴻未.放療合并力爾凡治療鼻咽癌近期療效觀察[J].中國腫瘤臨床,2003,30(9)：672-673.

[11]李群,劉少鵬.力爾凡配合外照射治療鼻咽癌的臨床研究[J].中國腫瘤臨床,2001,28(11)：852-854.

[12]宋啟斌,胡德勝,周曉藝,等.力爾凡配合放射治療鼻咽癌的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床,2004,31(4)：238-240.

[13]胡蓮英,馮惠霞,王利娟,等.力爾凡配合外照射治療鼻咽癌的臨床研究及護(hù)理[J].護(hù)士進(jìn)修雜志,2003,18(10)：906-907.

[14]張少華,呂波,蔡悅成,等.肇慶市5 352例鼻咽癌流行病學(xué)調(diào)查[J].中國基層醫(yī)藥,2005,12(7)：809-810.