方偉達(dá)，梁文勇，余其昌

廣東省開平市中心醫(yī)院腫瘤科，廣東江門 529300

轉(zhuǎn)移性乳腺癌的單藥治療效果不是很理想，為了緩解癥狀、改善生活質(zhì)量和延長生存期，其主要的治療手段是聯(lián)合化療。目前，多西他賽和希羅達(dá)均是治療晚期乳腺癌高療效藥物，它們聯(lián)合用藥其效果顯著，是公認(rèn)的較佳治療方案，但是臨床上仍有20%~30%的患者對此兩藥聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生耐藥性[1]。近年來的文獻(xiàn)也報道，聯(lián)合此兩藥的方案比單用其中的一個有顯著的優(yōu)勢，如在腫瘤的緩解率、進(jìn)展時間和總生存方面等[2-3]。以下是我們臨床應(yīng)用兩藥聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果及不良反應(yīng)報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用我科2009年1月～2010年2月收治的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，均為術(shù)后病理學(xué)確診的38例患者，均為女性，年齡35～68歲，中位年齡46歲，其中病理組織上浸潤性導(dǎo)管癌29例，單純癌9例；ER受體陽性22例，陰性16例，PR受體陽性25例，陰性13例；轉(zhuǎn)移部位肺轉(zhuǎn)移16例、骨轉(zhuǎn)移14例、胸壁結(jié)節(jié)11例，腋窩淋巴結(jié)20例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，肝轉(zhuǎn)移9例；已絕經(jīng)的18例，未絕經(jīng)的20例。在治療前查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均基本正常。

1.2 方法

多西他賽與希羅達(dá)聯(lián)合用藥，多西他賽在使用前半小時給予地塞米松注射液10 mg靜脈注射，苯海拉明40 mg肌內(nèi)注射，雷尼替丁50 mg靜脈滴注，化療前再加用地塞米松注射液10 mg靜脈注射，多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注1 h，第1天，以上用法每21天為1周期。希羅達(dá)單藥2 500 mg/（m2·d）， 餐后30 min內(nèi)口服，分早晚2次，此用法連續(xù)服用2周，休息1周為1個周期，每周期化療前后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖，且每例患者均進(jìn)行4個周期的此治療方案。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)WHO的實體瘤客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），有效率 （RR）為 CR+PR的例數(shù)占所有病例的百分?jǐn)?shù)即（CR+PR）/n×100%。不良反應(yīng)根據(jù)WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ[4]。Ⅰ（輕度）：不影響正常生活；Ⅱ（中度）：雖對正常生活有影響，但能耐受；Ⅲ（重度）：反應(yīng)嚴(yán)重，不能耐受，須治療；Ⅳ（嚴(yán)重度）：危及生命。

2 結(jié)果

2.1 療效評價

全組38例患者均順利完成了4個周期的新輔助化療并可評價療效，見表1。

2.2 不良反應(yīng)

最常見的副作用為厭食、惡心嘔吐、脫發(fā)等，相應(yīng)的發(fā)生率見表2。

3 討論

乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤之一，在我國發(fā)病率呈上升趨勢。有資料表明，乳腺癌患者臨床確診時5%～15%已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在一些經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)甚至高達(dá)20%～25%，對此類患者化療是其主要治療手段[5-6]。蒽環(huán)類化療藥物是乳腺癌化療的基礎(chǔ)性藥物，而隨著臨床的深入研究與應(yīng)用，近年來相關(guān)報道表明，多西他賽和希羅達(dá)的聯(lián)合應(yīng)用是繼蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌失敗后療效較好的藥物，兩者聯(lián)合用藥可提高療效，但不良反應(yīng)無明顯增加[7]。

表1 38例乳癌近期療效與影響因素的關(guān)系（例）Tab.1 Relationship between short-term efficacy and influencing factors 38 cases of breast cancer(case)

表2 希羅達(dá)聯(lián)合多西他賽治療乳腺癌的不良反應(yīng)[n（%）]Tab.2 Side effects of Xeloda combined with Docetaxel in treatment of breast cancer[n(%)]

多西他賽屬于紫杉醇類藥物，它是半合成品，其作用機(jī)制是與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白聚合，并抑制其解聚，結(jié)果使其變穩(wěn)定，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到抗腫瘤的效果，所以目前多西他賽是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌最有效的藥物之一。

希羅達(dá)也被稱為卡培他濱，是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的一類在腫瘤細(xì)胞內(nèi)活化，并可口服的氟化嘧啶類藥物，口服后可完整地經(jīng)胃腸道黏膜吸收，后經(jīng)3步獨特的激活機(jī)制，到達(dá)腫瘤組織后最終轉(zhuǎn)化為5-Fu而發(fā)揮細(xì)胞毒作用。它的作用機(jī)制是作用于細(xì)胞周期的S期，對腫瘤細(xì)胞具有很強(qiáng)的靶向性[8]，與5-Fu相比其抗癌作用增強(qiáng)，毒副作用減少。其中在希羅達(dá)活化過程中的最后一個酶是胸苷酸磷酸化酶（TP），它在希羅達(dá)激活腫瘤細(xì)胞過程中起到關(guān)鍵作用?；A(chǔ)研究[9]表明：①TP在乳腺癌組織的表達(dá)可高達(dá)80.9%；②多西他賽在作用上可以通過上調(diào)TP而與希羅達(dá)起協(xié)同作用；③這兩個藥物的主要毒性并沒有交叉性。這3方面的內(nèi)容就是多西他賽和希羅達(dá)兩藥聯(lián)合對轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）的機(jī)制，由此可見它們具有協(xié)同治療效應(yīng)。Blum等[10]及劉曉晴等[11]報道希羅達(dá)治療晚期乳腺癌的有效率分別為20.0%及36.4%；最近研究表明，多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)治療蒽環(huán)類治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效率為42.0%～72.0%[7]。

從本組實驗可看出，38例乳腺癌患者近期療效大致都是比較好的，特別是對絕經(jīng)后且ER受體及PR受體陽性的患者效果較佳。本組患者用藥后Ⅳ度不良反應(yīng)的發(fā)生率為0，對于厭食、惡心、嘔吐，可予補(bǔ)液、止吐治療；轉(zhuǎn)氨酶升高的予護(hù)肝、降轉(zhuǎn)氨酶等治療；對中心粒細(xì)胞減少的患者予集落刺激因子治療后，均能按時接受化療并能完成整個療程的化療；個別患者出現(xiàn)手足綜合征、口腔炎、靜脈炎、過敏等表現(xiàn)，均在給予相應(yīng)處理后好轉(zhuǎn)；對于脫發(fā)的患者，可予安慰，讓患者明白這是化療藥物引起的毒副作用，待化療結(jié)束后此癥狀便可改善。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌均能取得較好的近期療效，且不良反應(yīng)可以耐受，并能通過相應(yīng)處理得到控制，沒有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)而終止治療的。此兩藥聯(lián)合應(yīng)用可同時改善患者生活質(zhì)量，臨床腫瘤控制率良好，符合治療晚期腫瘤的目的，對于近期效果來說是有效的，但遠(yuǎn)期療效仍有有待于進(jìn)一步觀察。

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