曹松山，陳海燕，李 燕(河南省鄭州市兒童醫(yī)院，鄭州 450053)

抗菌藥物是臨床應(yīng)用最為廣泛的藥物之一，正確合理應(yīng)用抗菌藥物是提高療效、降低不良反應(yīng)發(fā)生率以及減少或延緩細(xì)菌耐藥性發(fā)生的關(guān)鍵［1］。作為用藥的特殊群體，兒童合理用藥問題更值得關(guān)注。為了解住院患兒抗菌藥物使用情況及存在問題，筆者對2400例住院患兒抗菌藥物使用情況進(jìn)行了回顧性分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

資料來源于我院2009年1～12月住院患兒出院歸檔病歷。每月隨機(jī)抽查出院歸檔病歷200份，填寫抗菌藥物使用調(diào)查表，內(nèi)容包括:住院號、科別、主要診斷、結(jié)果、住院天數(shù)、院前用藥、住院用藥及病原菌檢測情況，并對抗菌藥物使用及病原菌檢測率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 抗菌藥物使用情況

抗菌藥物使用率見表1。在2400份病歷中，使用抗菌藥物的有1795份，抗菌藥物使用率達(dá)74.8%，其中單一使用率占使用抗菌藥物的79.3%，二聯(lián)使用率占使用抗菌藥物的20.7%。

2.2 抗菌藥物使用類別及使用頻度

抗菌藥物使用類別及使用頻度見表2。在使用抗菌藥物的1795份病歷中，使用抗菌藥物共7類31種，以頭孢菌素類和大環(huán)內(nèi)酯類為主。使用頻度排序前10位的藥物分別是頭孢他定、頭孢曲松、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢美唑、阿奇霉素、頭孢地秦、甲硝唑、頭孢孟多、碳青霉烯類。

表1 抗菌藥物使用率Tab 1 Antibiotic use rate

2.3 病原菌檢測率和檢出陽性率

病原菌檢測率和檢出陽性率見表3。病原菌送檢率達(dá)68.7%，檢出陽性率為30.9%，基本符合衛(wèi)生部要求的標(biāo)準(zhǔn)(≥70%)。說明臨床醫(yī)師在用藥時(shí)，重視尋找病原學(xué)依據(jù)，根據(jù)病原學(xué)檢測結(jié)果用藥，使臨床用藥更具科學(xué)性、合理性。

表2 抗菌藥物使用類別及使用頻度Tab 2 Categories of antibacterials used and medication frequency

表3 病原菌檢測率和檢出陽性率Tab 3 Pathogen detection rate and positive detection rate

3 討論

3.1 抗菌藥物使用情況分析

本次調(diào)查結(jié)果顯示，抗菌藥物使用率達(dá)74.8%，高于衛(wèi)生部抗菌藥物使用率小于50%的規(guī)定［2］。我院使用的抗菌藥物主要以頭孢菌素類和大環(huán)內(nèi)酯類為主，使用頻度排前10位的藥物均為靜脈給藥。頭孢菌素類具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、臨床療效高、毒性低、過敏反應(yīng)較少的優(yōu)點(diǎn)［3］，而且使用品種較多，已成為目前抗感染用藥的首選，尤以第2代、第3代頭孢菌素臨床用量最大。阿奇霉素抗菌譜廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌有高度的殺菌活性，對衣原體、肺炎支原體、軍團(tuán)菌肺炎作用也很強(qiáng)大。阿奇霉素具有獨(dú)特的藥代動力學(xué)特性，耐酸，組織滲透性好，尤其在肺部肺組織中濃度高且持久，血漿半衰期長，并具有抗菌藥物的后效應(yīng)［4］，且不良反應(yīng)小，因而在臨床被廣泛使用。另外，我院是全省規(guī)模最大、專業(yè)最全的兒童專科醫(yī)院，承擔(dān)著全省危重患兒的救治工作，一些特殊使用的抗菌藥物如頭孢吡肟、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、萬古霉素等在抗感染方面發(fā)揮了重要作用，因而臨床用量也占有一定的比例。

3.2 抗菌藥物聯(lián)合使用的合理性分析

聯(lián)合用藥的目的是利用藥物間協(xié)同作用而減少用藥劑量和提高治療效果，從而減少和降低藥物的毒性及不良反應(yīng)，延遲和減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生［5］。本次調(diào)查結(jié)果顯示，在抗菌藥物聯(lián)合使用中，單一使用率為 79.3%，二聯(lián)使用率為20.7%。聯(lián)合用藥包括病原菌未明的嚴(yán)重感染，單一抗菌藥物不能控制的混合感染及重癥感染等，有明確的聯(lián)合用藥指征，且聯(lián)合用藥的病例均有血、痰、膿液等標(biāo)本的細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)報(bào)告，符合《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定。聯(lián)合用藥方式包括:

(1)頭孢菌素類﹢甲硝唑，以普外科急性化膿性闌尾炎并腹膜炎患兒治療為主。闌尾炎抗菌藥物的選擇與闌尾感染程度、周圍組織污染程度有關(guān)，其預(yù)防用藥以二聯(lián)且無禁忌為限，急性闌尾炎伴穿孔或手術(shù)過程污染等原因引起的急性化膿性腹膜炎，可選用氨基糖苷類、廣譜半合成青霉素、頭孢菌素類、氟喹諾酮類，并加用甲硝唑、克林霉素或氯霉素等對厭氧菌有效的藥物。頭孢菌素類為細(xì)菌繁殖期速效殺菌藥，與具有厭氧菌抗菌作用的硝基咪唑類聯(lián)用，可以擴(kuò)大抗菌譜并增強(qiáng)療效，是合理有效的聯(lián)用模式［5］。

(2)青霉素類+頭孢菌素類，以新生兒內(nèi)科重癥肺炎患兒用藥為主。在臨床應(yīng)用中，青霉素在與一些抗菌藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，合理的配伍可以使藥物產(chǎn)生協(xié)同作用。如青霉素與頭孢菌素類藥物合用，對銅綠假單胞菌、大腸桿菌產(chǎn)生協(xié)同或累加抗菌作用［6］，是恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥方式，二者聯(lián)合使用治療新生兒重癥肺炎、新生兒敗血癥均取得良好效果。

(3)大環(huán)內(nèi)酯類+頭孢菌素類，該聯(lián)合方式主要集中在社區(qū)獲得性肺炎患兒的臨床治療。對于兒童社區(qū)獲得性肺炎抗菌藥物的選擇不僅應(yīng)覆蓋最常見的病原菌，包括對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌、產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌、耐青霉素金黃色葡萄球菌以及非典型微生物，還要充分考慮耐藥的進(jìn)一步產(chǎn)生，單用β-內(nèi)酰胺類抗菌素或大環(huán)內(nèi)酯類明顯覆蓋不足且容易耐藥。采用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合阿奇霉素，明顯提高了療效，同時(shí)也有可能減低單一長時(shí)間用藥帶來的耐藥菌株的產(chǎn)生。其機(jī)制推測為阿奇霉素除抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成外，還具有很強(qiáng)的細(xì)胞穿透作用，能以高于細(xì)胞外20～30倍的濃度在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚集，待巨噬細(xì)胞遷徙至炎癥部位后再釋放出來，對感染性疾病的治療十分有利。同時(shí)，通過破壞敏感微生物的細(xì)胞壁和胞漿的完整性，影響細(xì)菌的主動外排系統(tǒng)，保持藥物在菌體內(nèi)濃度，有利于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物對細(xì)胞壁的破壞，從而殺滅細(xì)菌。大環(huán)內(nèi)酯與免疫系統(tǒng)的協(xié)同關(guān)系如促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞增生、吞噬，促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞的活性，提高中性粒細(xì)胞的趨化，尤其對生物膜的作用，當(dāng)生物膜被阿奇霉素破壞后，更有利于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物發(fā)揮抗菌作用。過去認(rèn)為β-內(nèi)酰胺類殺菌劑與大環(huán)內(nèi)脂類抑菌劑合用有可能產(chǎn)生相互抵減作用，近年來證明，由于作用點(diǎn)的不同，二類藥物不僅無相互抵減作用，而且還充分發(fā)揮了各自的優(yōu)勢，具有互補(bǔ)、協(xié)同功效，還減少了單一用藥產(chǎn)生的耐藥。當(dāng)前，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合應(yīng)用已成為兒童社區(qū)獲得性肺炎經(jīng)驗(yàn)治療方案，且不良反應(yīng)較少，值得臨床推廣［7］。

3.3 抗菌藥物的不良反應(yīng)分析

抗菌藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，尤其是住院患兒靜脈給藥為注射用藥的主要給藥途徑，發(fā)生的不良反應(yīng)不容忽視。本年度共上報(bào)住院患兒抗菌藥物所致不良反應(yīng)報(bào)告186例，其中呼吸內(nèi)科43例、新生兒內(nèi)科32例、消化內(nèi)科23例、內(nèi)科監(jiān)護(hù)室17例、神經(jīng)內(nèi)科15例、血液科14例、心血管內(nèi)科9例、腎病內(nèi)科8例、內(nèi)分泌科6例、外科19例。從不良反應(yīng)發(fā)生率看，在186例不良反應(yīng)報(bào)告中，青霉素類3例，占1.61%，頭孢菌素類145例，占77.96%，碳青霉烯類13例，占6.98%，大環(huán)內(nèi)酯類15例，占8.06%，其他類抗菌藥物10例，占5.38%。

由此可見無論是單用或聯(lián)合用藥，頭孢菌素類的不良反應(yīng)發(fā)生率為最高，這與頭孢菌素類使用品種較多和臨床應(yīng)用量大成正相關(guān)性。從不良反應(yīng)發(fā)生類型來看，以皮膚過敏反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)為主，皮膚過敏表現(xiàn)為皮疹、斑丘疹、蕁麻疹等皮膚損傷，胃腸道反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。其他臨床表現(xiàn)為頭暈、頭痛、皮膚潮紅、心悸、高熱、寒戰(zhàn)、眶周水腫、耳鳴、耳毒性、紫紺、粒細(xì)胞減少等。在186例不良反應(yīng)報(bào)告中，皮膚過敏159例，占85.48%，其中皮疹147例，占皮膚過敏的92.45%，其發(fā)生率為最高;胃腸道反應(yīng)18例，占9.68%，其他類9例，占4.83%，因?yàn)檫@些癥狀在臨床上較常見，癥狀明顯容易被發(fā)現(xiàn)，且一般易治愈，所以呈報(bào)率比較高。從不良反應(yīng)發(fā)生級別來看，一般的不良反應(yīng)177例，占95.16%，如萬古霉素引起的蕁麻疹和面部潮紅;新的一般不良反應(yīng)8例，占4.30%，包括頭孢美唑引起的用藥部位水腫，頭孢他定和美羅培南引起的眶周水腫，阿奇霉素引起的高熱、寒戰(zhàn)、耳鳴、注射部位疼痛、局部麻木;新的嚴(yán)重的不良反應(yīng)1例，占0.54%，系阿奇霉素伍用熱毒寧治療支氣管肺炎引起的紫紺。目前隨著阿奇霉素臨床應(yīng)用日趨廣泛，其不良反應(yīng)也日趨增多，且新的不良反應(yīng)屢有報(bào)道，阿奇霉素發(fā)生的不良反應(yīng)類型及臨床表現(xiàn)呈多樣化，這可能與給藥劑量、給藥速度和個(gè)體差異有關(guān)。因此，臨床應(yīng)用阿奇霉素一定嚴(yán)格掌握用藥時(shí)間、劑量和給藥速度，盡量避免與可導(dǎo)致這些不良反應(yīng)發(fā)生的其他藥物聯(lián)用，特別是患兒首次使用該藥時(shí)，要注意密切觀察患兒對藥物的反應(yīng)，如發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥，并給予相應(yīng)的搶救措施，避免發(fā)生嚴(yán)重后果，以保障兒童用藥安全［4］。

3.4 季節(jié)用藥變化與規(guī)律

許多疾病的發(fā)生、發(fā)展和變化與季節(jié)變化密切相關(guān)。支氣管哮喘是兒童常見疾病，哮喘患兒發(fā)病以冬春季節(jié)及秋冬季節(jié)為主，哮喘發(fā)病與季節(jié)、家族史及個(gè)人過敏史等多種因素有密切關(guān)系。發(fā)病季節(jié)以冬春季節(jié)及秋冬季節(jié)為主，這可能與過敏原、誘發(fā)因素的季節(jié)性出現(xiàn)及天氣易于變化有關(guān)，哮喘是一種有明顯家族聚集傾向的多基因遺傳性疾病，它又明顯地受環(huán)境因素影響，如大氣污染、吸入花粉、塵螨、真菌、食入魚蝦及病原體感染［8］。感染是支氣管哮喘的重要誘因，肺炎支原體感染與哮喘發(fā)作關(guān)系密切，且合并支原體感染的哮喘患兒更易復(fù)發(fā)。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物是治療肺炎支原體感染的有效藥物，研究證實(shí)該類藥物同時(shí)還具有免疫調(diào)節(jié)、降低、抑制黏液分泌和抗感染等活性，在支氣管哮喘治療方面顯示出其他種類抗菌藥物無法比擬的優(yōu)勢［9］。

3.5 病原菌檢測及細(xì)菌耐藥分析

由表3可見，病原菌送檢率達(dá)68.7%，檢出陽性率為30.9%，基本符合衛(wèi)生部要求的標(biāo)準(zhǔn)(≥70%)［1］。其中內(nèi)科系統(tǒng)以治療用藥為主，病原菌送檢率較高，外科系統(tǒng)多為預(yù)防用藥，病原菌送檢率相對較低。主要致病菌為:肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、肺炎鏈球菌等。病原菌檢測結(jié)果陽性者，多對青霉素、氨芐西林、阿莫西林、慶大霉素、SMZco、頭孢唑啉、頭孢呋辛、吉他霉素、克林霉素等耐藥，而對第2代、第3代頭孢菌素、碳青霉烯類和萬古霉素等敏感，因而頭孢菌素類已成為臨床治療的主要抗菌藥物。

3.6 抗菌藥物用藥間隔分析

本次調(diào)查結(jié)果顯示，在使用抗菌藥物治療時(shí)，時(shí)間依賴性抗菌藥物將 1日量按 q6 h、q8 h或 q12 h分次給予者占88.6%，有9.6%的病例為1日1次靜脈給藥。而抗菌藥物用藥間隔是由其藥動學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)決定的，時(shí)間依賴性抗菌藥物如青霉素類、頭孢菌素類(頭孢曲松除外)、大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素除外)、克林霉素和磷霉素等消除半衰期短，應(yīng)1日多次給藥，才能確保藥物發(fā)揮最佳療效［1］。

3.7 記錄院前用藥情況分析

在使用抗菌藥物的1795份病歷中，有329份未記錄院前用藥情況，院前用藥不詳者占18.3%。建議加強(qiáng)首診醫(yī)師負(fù)責(zé)制，詳細(xì)詢問并記錄院前用藥情況，包括藥物名稱、給藥劑量、給藥途徑、時(shí)間間隔及療程等，以利于住院后根據(jù)病原菌檢測結(jié)果同時(shí)結(jié)合院前用藥情況有目的的選擇用藥，確保臨床用藥合理有效。

通過本次調(diào)查分析，雖然我院抗菌藥物使用基本符合《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定，但仍存在一些使用不合理的現(xiàn)象。建議臨床醫(yī)師在使用抗菌藥物時(shí)，應(yīng)充分考慮兒童生理特點(diǎn)、藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，嚴(yán)格掌握抗菌藥物的用藥指征，及早查明感染病原，根據(jù)疾病情況、藥敏結(jié)果、抗菌藥物的抗菌譜和抗菌藥物的作用特點(diǎn)，選擇療效肯定、安全性相對較高、不良反應(yīng)較小的藥品［10］，以確?；純河盟幇踩?、有效、合理、經(jīng)濟(jì)，不斷提高合理使用抗菌藥物的水平，更好地為兒童醫(yī)療保健服務(wù)。

［1］ 衛(wèi)生部，國家中醫(yī)藥管理局，總后衛(wèi)生部.抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則［S］.衛(wèi)醫(yī)發(fā)［2004］285號.

［2］ 衛(wèi)生部.醫(yī)院感染管理規(guī)范(試行)［S］.衛(wèi)醫(yī)發(fā)［2000］431號.

［3］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典·臨床用藥須知［S］.化學(xué)藥和生物制品卷.2005年版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:472.

［4］ 張琬迎.阿奇霉素在兒科臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)［J］.中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2008，8(9):703.

［5］ 王 政，王長宗.240例闌尾炎手術(shù)患者圍手術(shù)期抗菌藥物應(yīng)用分析［J］.中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2008，8(11):820.

［6］ 盧 燕，胡利華.抗菌藥物配伍使用評價(jià)［J］.中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2008，8(2):89.

［7］ 馮光毅，胡 蓉.β-內(nèi)酰胺類抗菌素聯(lián)合阿奇霉素治療兒童社區(qū)獲得性肺炎的臨床觀察［J］.華西醫(yī)學(xué)，2008，23(4):854.

［8］ 李 萍.兒童哮喘發(fā)病與治療相關(guān)因素的分析［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2008，2(22):83.

［9］ 李 靜，張秋業(yè)，林榮軍，等.阿奇霉素對支氣管哮喘患兒外周血輔助性T淋巴細(xì)胞功能的影響［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2008，23(4):264.

［10］ 胡立榮，江慧星，文曉柯.630例兒科住院患者抗菌藥物使用分析［J］.兒科藥學(xué)雜志，2009，15(2):39.