李國(guó)強(qiáng)，朱惠延

(南華大學(xué)數(shù)理學(xué)院，湖南衡陽421001)

1 引言

目前國(guó)內(nèi)外生物動(dòng)力學(xué)的研究進(jìn)展迅速，大量的數(shù)學(xué)模型被用于分析各種各樣的病毒生物動(dòng)力學(xué)及受其影響的相關(guān)問題［1－5］。在對(duì)HIV感染藥物治療研究方面，A.S.Perelson［6］引入了數(shù)學(xué)模型，但模型沒有考慮逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的作用，同時(shí)也沒有考慮病毒感染健康細(xì)胞到感染細(xì)胞能產(chǎn)生病毒體之間的時(shí)滯τ，文獻(xiàn)［7］將τ視隨機(jī)變量并取τ的概率分布函數(shù)f(τ)取為:

在治療期間，一般來說病人體內(nèi)的健康細(xì)胞的數(shù)量會(huì)隨時(shí)間的增加而增加，但這也給病毒細(xì)胞再度繁殖提供了條件。為考慮該情況，文獻(xiàn)［5］在A.S.Perelson引入的數(shù)學(xué)模型基礎(chǔ)上引入健康細(xì)胞濃度函數(shù)T(t)，得到如下模型:

其中:T(t)表示健康細(xì)胞在t時(shí)刻的濃度;T*(t)表示已經(jīng)被感染的CD4+T細(xì)胞在t時(shí)刻的濃度;VI(t)表示具有傳染性的病毒細(xì)胞在t時(shí)刻的濃度，這些病毒不受蛋白酶抑制劑的影響;VNI(t)表示不具有傳染性的病毒細(xì)胞在t時(shí)刻的濃度，這些病毒在蛋白酶抑制劑的作用下不能成熟為傳染性病毒;nrt表示逆轉(zhuǎn)錄酶的藥效;nP表示蛋白酶抑制劑的藥效;k表示病毒與健康細(xì)胞結(jié)合強(qiáng)度;N表示一個(gè)感染細(xì)胞在裂解后產(chǎn)生的病毒數(shù);T0表示健康細(xì)胞的濃度;δ、c分別表示被感染細(xì)胞、病毒的死亡率，s表示健康細(xì)胞的產(chǎn)生率，dT表示健康細(xì)胞的死亡率。

模型(1.1)能較好的體現(xiàn)在藥物治療下HIV感染的特性。然而，在生物學(xué)上，這都忽視了免疫系統(tǒng)的作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體感染HIV時(shí)，免疫系統(tǒng)的反應(yīng)是廣泛的，其中包括非特異性免疫，特異性免疫，體液免疫，細(xì)胞免疫，即整個(gè)免疫系統(tǒng)均被激活。許多研究資料表明:在HIV感染的進(jìn)程中特異的CTL免疫反應(yīng)對(duì)疾病的影響較大。體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞通過作用于病毒感染的細(xì)胞，而在抗病毒防御機(jī)制中起作用，能直接殺死感染細(xì)胞，他們是限制病毒在體內(nèi)復(fù)制的主要宿主免疫因子。在文獻(xiàn)［8，9，10］中作者對(duì)CTL免疫反應(yīng)的相關(guān)模型進(jìn)行了研究，考慮了離散時(shí)滯情形并得到了較好的結(jié)果。本文在模型(1.2)的基礎(chǔ)上，考慮CTL免疫反應(yīng)因素，同時(shí)忽略不具有傳染性的病毒VNI( t)方程，得到如下具分布時(shí)滯的HIV感染模型:

其中Z(t)表示CTL免疫細(xì)胞在t時(shí)刻的濃度，a表示免疫細(xì)胞和感染細(xì)胞的結(jié)合強(qiáng)度，p表示在免疫細(xì)胞的作用下感染細(xì)胞的清除率，w表示免疫細(xì)胞的死亡率。

2 解的正性與有界性

設(shè) X=C(［－τ，0］，R)表示從［－τ，0］到R的連續(xù)函數(shù)全體所形成的Banach空間，對(duì)?φ(θ)∈C，∥φ∥=系統(tǒng)(1.2)的初始條件取為:

由時(shí)滯微分方程的相關(guān)定理(［11］，第二章定理2.2)，可得系統(tǒng)(1.2)在初始條件(2.1)下存在唯一解。令(T(t)，T*(t)，V(t)，Z(t)) 為系統(tǒng)(1.3)對(duì)應(yīng)初始條件(2.1)的解。

定理2.1 在初值條件(2.1)下，系統(tǒng)(1.2)的所有解都為正，且存在一個(gè)M ＞0，使得在充分大的時(shí)間t后，有

T(t) ＜M，T*(t) ＜M，V(t) ＜M，Z(t) ＜M成立。

證:首先證明在初始條件(2.1)下系統(tǒng)(1.3)的所有解都為正。通過解系統(tǒng)(1.2)的每個(gè)方程，分別得:

顯然有T(t)＞0，下證T*(t)＞0.不妨假設(shè)存在t1＞0，(t1＞0為第一個(gè)穿過T*軸使得T*(t)＜0的點(diǎn))且滿足T*(t)=0.由系統(tǒng)的第二個(gè)方程有:

當(dāng)t＜t1時(shí)有T*(t)＞0，當(dāng)t＞t1時(shí)有T*(t)＜0.不妨令t2=t1－τ，則t2＜t1，則有T*(t2) ＞0，任?。踑，b］?［0，t1］。

i)若T在［a，b］上為減函數(shù)，由積分第二中值定理有:?ζ∈［a，b］使得:

ii)若T在［a，b］上為增函數(shù)，由積分第二中值定理有:??∈［a，b］使得:

要在［a，b］上使得 T*(t1) ＜0，則必須有 V(t1－τ)＜ 0，且

當(dāng) t∈［0，t1］時(shí)，有 T*(t) ＞ 0.因?yàn)?t1－ τ ∈［0，t1］則有V(t1－ τ) ＞0，與前面矛盾，又由［a，b］的任意性，故有T*(t1)＞0恒成立。即不存在滿足條件的t1，故有T*(t)＞0.

由T*(t)＞0.及初始條件，易證Z(t)＞0.

下證有界性:令:

則有:

取 q=min(dT，δ，c) ，則有:

又 T(t)，T*(t)，V(t)，Z(t) 均 為 正，則 有 T(t)，T*(t)，V(t)，Z(t) 最終有界。

3 平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性分析

令系統(tǒng)(1.2)的各方程等于零求解得到系統(tǒng)(1.2)的三個(gè)平衡點(diǎn):

當(dāng)R0＜1時(shí)，未感染平衡點(diǎn)E0是唯一的平衡狀態(tài)，對(duì)應(yīng)游離病毒趨向滅絕的狀態(tài);

2現(xiàn)，對(duì)應(yīng)健康細(xì)胞濃度、感染細(xì)胞濃度、傳染性病毒濃度、無傳染性病毒濃度及免疫細(xì)胞濃度都為正。

3.1 平衡點(diǎn)E0的全局漸近穩(wěn)定性

定理3.1 當(dāng)R0＜1時(shí)，平衡點(diǎn)E0是全局漸近穩(wěn)定的。

證 定義如下的lyapunov泛函:E1出現(xiàn)，其對(duì)應(yīng)的健康細(xì)胞濃度、感染細(xì)胞濃度、有傳染性病毒濃度和無傳染性病毒濃度都為正，但沒有免疫應(yīng)答;

且T(t)，T*(t)，V(t)，Z(t)都為正，那么當(dāng) R0＜ 1有V'∣(1.2)≤ 0 成立，

3.2 平衡點(diǎn)E1的全局漸近穩(wěn)定性

證 定義如下的lyapunov泛函:W=W1+W2

其中:H(0) =1，H(∞) =0，dH(t) = － gnb'(τ).則有:

3.3 平衡點(diǎn)E2的局部漸近穩(wěn)定性

系統(tǒng)(1.3)在平衡點(diǎn)E2的線性化系統(tǒng)為:

由(3.3)得到:

則系統(tǒng)(3.3)的特征方程為:

因?yàn)?

不妨令方程(3.3.3)的兩根為 λ1、λ2，當(dāng) R0＞ 1+時(shí)，則:

故當(dāng)方程(3.3.3)的兩根均為負(fù)，且A ＞ 0，δ+p＞0，所以當(dāng)τ=0時(shí)，系統(tǒng)(1.2)在平衡點(diǎn) E2是局部漸近穩(wěn)定的。

引理 3.1［8］記 L(λ)=P(λ)/K(λ) ，如果對(duì)所有的y都有，則沒有純虛根。

4 結(jié)論

本文討論了一類含CTL免疫應(yīng)答的具分布時(shí)滯的HIV感染模型。討論了該模型平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性。具體而言，當(dāng)基本再生數(shù)R0＜1時(shí)，得到了未感染平衡點(diǎn)E0的全局漸近穩(wěn)定性;當(dāng)時(shí)，感染無免疫平衡點(diǎn)E1出現(xiàn)，且平衡點(diǎn)E1是全局漸近穩(wěn)定的;當(dāng)R0＞1+時(shí)，感染免疫平衡點(diǎn)E出現(xiàn)，CTL免疫應(yīng)答2的啟動(dòng)使得動(dòng)力學(xué)性態(tài)變得復(fù)雜，病毒免疫平衡點(diǎn)穩(wěn)定、不穩(wěn)定和周期波動(dòng)都可能出現(xiàn)。這也給理論分析帶來了一定的難度，這恰好體現(xiàn)了CTL免疫應(yīng)答在HIV感染模型研究中的重要性。本文只得到了E2的局部漸近穩(wěn)定性，但沒有得到E2的全局性結(jié)果，這些工作留待以后研究。

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