范步高

(上海長征富民金山制藥有限公司，上海201506)

在許多中成藥生產，特別是液體制劑的生產過程中，一般均采用傳統(tǒng)的水提醇沉法。其方法是利用經水提取的有效成分既能溶于水又能溶于乙醇、而“雜質”則將會隨著乙醇的不斷加入而逐漸被析出、沉淀的原理。通常，當含醇量為50%時，即能除去淀粉;達60%時，可除去無機鹽;達75%時，則可除去蛋白質，而當含醇量達80%以上時，則幾乎可除去全部淀粉、多糖、蛋白質、無機鹽類等［1］。

在醇沉過程中，影響工序質量的因素較多［2-4］，但尤為關鍵的應是醇沉前清膏的濃度。清膏濃度過低，則藥液較稀、體積過大，形成的沉淀不易聚結，難以下沉，且乙醇消耗過大，回收(濃縮)工時延長、能耗增加。若清膏濃度過大，一方面后期濃縮溫度升高，有效成分較易被破壞。另一方面，也易使淀粉糊化，藥液黏稠度增大，在醇沉時較難與乙醇充分接觸，以致過早形成大塊沉淀并將藥液包裹其中，造成有效成分的較多損失。據(jù)文獻報道，在丹參注射液的生產過程中，其酚酸類有效成分在第一次醇沉(乙醇體積分數(shù)達75%)時的損失即可高達50%［5-7］。所以，控制適宜的清膏濃度對水提醇沉工藝質量非常重要。在國家藥品質量標準中對中藥煎膏劑(膏滋)或固體制劑制粒用的清膏以及液體制劑制法過程中的清膏一般均有對相對密度進行質量控制的明確規(guī)定。

對清膏相對密度的測定，一般有比重瓶法、韋氏比重秤法、密度計法等，中國藥典推薦的方法則有比重瓶法和韋氏比重秤法［8］。但在實際生產的操作中，若清膏密度較大或者黏稠度較高并存有氣泡時，用比重瓶法、韋氏比重秤法、密度計法測定其相對密度均比較困難［9-10］。姜衛(wèi)國等推薦的垂砣法則相對較為簡便、快速、準確，的確非常適合生產現(xiàn)場的過程控制［11］，但因稱量拉力的精密彈簧秤因耐用性、通用性較差，故“性價比”較低，藥廠一般不配置。本實驗介紹的垂砣法則是用一般藥廠常備的通用天平替代精密彈簧秤稱量垂砣的拉力，用簡易大垂砣和(質量可忽略不計的)一般塑料細線繩替代不銹鋼垂砣和白金絲，同樣具備了對相對密度進行簡便、快速，準確的測定。在現(xiàn)場質控中具有較大的實用性和廣泛引用價值。

在生產現(xiàn)場的實際過程控制中，除需一簡便、快速，準確的相對密度測定方法外，更需一可預知濃縮終點，尤其是在濃縮過量后可以通過水量調節(jié)相對密度達標的公式法計算，以減少相對密度的測定次數(shù)和實現(xiàn)批間“零偏差”，使產品質量得到更大保證。本實驗推導的計算公式即能滿足指導生產現(xiàn)場對相對密度的控制要求。

1 儀器與材料

旋轉蒸發(fā)儀(上海申生科技有限公司)，PZ-D-5型液體比重天平(上海良平儀器儀表有限公司)，TP6001-N電子天平(上海精密科學儀器有限公司)，簡易垂砣(自制，100 mL輸液瓶裝入黃沙后密封)

丹參提取液、黃芪提取液、純化水(上海長征富民金山制藥有限公司)。

2 方法與結果

2.1 垂砣法相對密度測定法設垂砣的質量m、體積V，垂砣懸浮在待測液體中的排液體積V1=V、平衡時向上提力T1、待測液體的密度ρ1、所受浮力F1，(垂砣+容器+容器中待測液體)稱質量W11、(懸浮垂砣+容器+容器中待測液體)稱質量W12。垂砣懸浮在純水中的排水體積V2=V、平衡時的向上提力T2、純水的密度ρ2、所受浮力F2，(垂砣+容器+容器中純水)稱質量W21、(懸浮垂砣+容器+容器中純水)稱質量W22。

根據(jù)力的平衡原理、密度定義和阿基米德定律［12-13］(為簡便，力與質量采用相同的單位g或kg)，有:

根據(jù)相對密度的定義，(1)/(2)得待測液體的相對密度:

若稱量的儀器為一般電子天平，則在稱質量W11或W21后，按“去皮”鍵歸零，懸浮垂砣平衡時則顯示出負值，即為垂砣受到的向上的提力T1=(W11－W12)或T2=(W21－W22)，即如同彈簧秤的拉力測量，非常方便、準確。

2.2 相對密度的公式計算法清膏稀釋前后相對密度的關系式一般可從《中國藥典》中的煎膏劑(膏滋)相對密度測定公式進一步推導［14-16］得到，但對參數(shù)的設定將直接影響到公式的推導和應用，本實驗試從一些基本定義進行推導。

設濃清膏質量—Wn、體積—Vn、密度—ρn、相對密度—dn，稀釋加水量—Ws、加水體積—Vs、密度—ρs、相對密度—ds，稀釋清膏質量—Wx、體積—Vx、密度—ρx、相對密度—dx、(dn≥dx，Wx≥Wn，Wn+Ws=Wx)

并規(guī)定濃清膏由dn→dx的加水倍量為:

則

若忽略稀釋時的微小體積變化，則有:

由密度的定義，可得:

由相對密度的定義，可得:

將(5)、(6)代入，整理得:

由此可知，dx、dn、f中只要已知二項即可求出第三項。在濃縮前已知dx→dn、求得f，即可預知需要濃縮除去或回收的水的蒸發(fā)總量［Wn·f=Wx·f/(1+f)］或濃縮后清膏的質量［Wn=Wx/(1+f)］。若濃縮過量，需由dn→dx稀釋，則可計算出加水量［Wn·f］。

2.3 實驗驗證將丹參提取液、黃芪提取液用旋轉蒸發(fā)儀減壓濃縮，得濃縮清膏，放冷，加相同溫度的純化水進行稀釋后測定。

設d0為比重天平測定(中國藥典推薦的韋氏比重秤法，下同)的濃浸膏的相對密度。d1為比重天平測定的稀釋清膏相對密度，d2為垂砣測定的稀釋清膏相對密度，d3為按公式法計算的稀釋清膏相對密度，實驗結果如表1(丹參序號1.1～1.5、黃芪序號2.1～2.5)。

表1 相對密度驗證實驗結果

3 小結與討論

以上相對密度驗證實驗結果表明，垂砣法(d2)和公式法(d3)分別與韋氏比重秤法(d1)比較，其相對誤差|Er|均≤0.5%，經相關分析，相關系數(shù)r均達0.999，并具99.9%置信度［γ0.001(10－2)=0.872］。線性回歸方程分別為d2=0.992 9d1+0.006 7、d3=0.997 0d1+0.005 3，斜率b、截距a分別均較接近于1和0，說明所測相對密度的配對數(shù)據(jù)均較接近，完全能夠滿足產品質量標準對相對密度測定的要求(中藥清膏的相對密度一般均≤1.50，質控允許的誤差則為標準值±0.01，故允許的相對誤差|Er|的區(qū)間一般為0.7%～1%)。

垂砣法確實具備簡便、快速、準確的優(yōu)點，非常適應生產現(xiàn)場對相對密度的測定。與公式法組合使用，則更能以最大限度指導相對密度“零偏差”生產，使產品質量得到更大的保證。所以，垂砣法和公式法在生產現(xiàn)場對相對密度進行測定的的質控過程中具有較大的實用性和廣泛的引用價值。

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