徐艷萍 ，王 新 ，欒 偉

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院藥品保障中心藥品庫，北京 100853; 2.中國人民解放軍252醫(yī)院藥劑科，河北 保定 071000)

中藥注射劑不良反應(yīng)文獻評價與分析

徐艷萍1，王 新2，欒 偉1

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院藥品保障中心藥品庫，北京 100853; 2.中國人民解放軍252醫(yī)院藥劑科，河北 保定 071000)

目的調(diào)查中藥注射劑不良反應(yīng)文獻，為臨床合理用藥提供參考。方法采用回顧性研究方法，對中國醫(yī)院數(shù)字圖書館的CHKD期刊知識庫，對1994年至2009年報道的中藥注射劑不良反應(yīng)病例進行統(tǒng)計分析。結(jié)果涉及24種中藥注射劑不良反應(yīng)的文獻有264篇，報道例數(shù)364例。引起不良反應(yīng)最多的藥品為葛根素注射液，主要不良反應(yīng)累及系統(tǒng)器官及其臨床表現(xiàn)為皮膚及附件損害和全身性損害，不良反應(yīng)發(fā)生率以60歲以上患者最高。結(jié)論應(yīng)加強對不良反應(yīng)事件的監(jiān)測和相關(guān)研究，重視中藥注射劑的安全性和質(zhì)量再評價。

中藥注射劑;藥物不良反應(yīng);合理用藥

中藥注射劑既具有注射劑的優(yōu)點，又一定程度上保留了中醫(yī)藥特色，起效快，適用于心腦血管疾病、腫瘤和病毒感染等患者。隨著中藥注射劑的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)發(fā)生率增加，也引起了人們的關(guān)注。筆者對我院現(xiàn)用37種中藥注射劑的不良反應(yīng)文獻進行統(tǒng)計分析，為臨床合理使用中藥注射劑提供參考。

1 資料與方法

對我院現(xiàn)有并應(yīng)用的37種中藥注射劑，通過查找相關(guān)文獻報道，對其不良反應(yīng)進行統(tǒng)計分析。利用解放軍總醫(yī)院醫(yī)學數(shù)字圖書館，采用以“藥物名稱+不良反應(yīng)”和“藥物名稱+副作用”為“關(guān)鍵詞”、“主題詞”的檢索方式分別進行檢索。檢索數(shù)據(jù)庫分別為維普生物醫(yī)學全文數(shù)據(jù)庫《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫》(1994—2009)、中國知識倉庫醫(yī)學專題全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，合并2種科技文獻數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果。對不同數(shù)據(jù)庫收載的同一篇文獻僅保留1篇。檢索時限為1994年1月至2009年12月，共16年。先將檢索到的相關(guān)文獻按藥物種類進行分類匯總，然后逐篇閱讀文獻。按預(yù)先設(shè)計的《文獻評價表》統(tǒng)計數(shù)據(jù)，統(tǒng)計指標分別為藥物名稱，不良反應(yīng)例數(shù)，患者性別、年齡，不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)等。按照我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的藥品不良反應(yīng)判斷標準，進行分類匯總分析。

2 結(jié)果

在37種中藥注射劑中，共檢索遴選出24種藥品的264篇詳細文獻個案，共計364例患者，見表1。涉及最多的品種是清熱解毒類和心血管疾病類注射劑，其中注射用葛根素占總數(shù)的20.33%。

364 例患者中，男 209 例(57.42%)，女 155 例(42.58%);年齡最小1歲，最大87歲，60歲以上最多(38.19%)，其次為51～60歲之間的患者，這與其他文獻報道的研究結(jié)果一致[1－3]。具體年齡段分布見表2。

表1 24種中藥注射劑不良反應(yīng)文獻分布情況

表2 患者年齡及性別分布

364例患者中，不良反應(yīng)累及人體多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，其中以皮膚及其附件損害和全身性損害最多(44.51%);不良反應(yīng)癥狀輕重不一，輕者表現(xiàn)為瘙癢、皮疹等皮膚反應(yīng)，嚴重者有過敏性休克、器官功能衰竭甚至死亡;發(fā)生不良反應(yīng)的患者大多經(jīng)治療后即可痊愈。引起不良反應(yīng)的典型藥物有注射用七葉皂苷鈉和注射用葛根素。詳見表3。

表3 不良反應(yīng)類型及臨床表現(xiàn)(典型藥品)

3 討論與分析

3.1 中藥注射劑不良反應(yīng)多發(fā)品種

我院使用品種涉及《藥品不良反應(yīng)信息通報》中的有清開靈注射液、注射用葛根素、魚腥草注射液、蓮必治注射液和雙黃連注射液，魚腥草注射液與蓮必治注射液于2006年退出，雙黃連注射液于2007年退出，葛根素注射劑與清開靈注射劑為現(xiàn)用品種。由表1對照信息通報所涉及品種可看出，葛根素的不良反應(yīng)文獻報道最多。結(jié)合我院用藥情況，注射用葛根素購藥金額排序變化很大，2004年、2005年分別排第10位和第6位，但2006年猛跌到第20位[4]，到2009年已跌至30位，藥品不良反應(yīng)通報是影響該品種藥物利用趨勢的重要原因。復(fù)方制劑的不良反應(yīng)多于單方制劑，其中活血化瘀藥(用于心腦血管疾病)和清熱解毒藥(用于上呼吸道感染)在臨床使用頻率較高，故不良反應(yīng)也較多。此次統(tǒng)計的引發(fā)不良反應(yīng)較多的藥物中，也不乏一些我院用量較大的品種，如注射用七葉皂苷鈉、醒腦靜注射液、丹紅注射液、血必凈注射液及復(fù)方苦參注射液等。提示臨床醫(yī)生在使用這些藥品時，應(yīng)高度重視其不良反應(yīng)，增強用藥安全意識。統(tǒng)計結(jié)果顯示，發(fā)生不良反應(yīng)較多的藥品處方組成以復(fù)方居多，藥理作用復(fù)雜，加之中藥本身由于藥材原料品種、產(chǎn)地、成分等復(fù)雜性因素，使得中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生率居高不下。我院在用37種中藥注射劑中有13種未見不良反應(yīng)個案報道，這些尚未被報道品種的安全性亦應(yīng)引起高度重視。

3.2 中藥注射劑不良反應(yīng)相關(guān)因素

3.2.1 機體因素

統(tǒng)計顯示，60歲以上患者為中藥注射劑不良反應(yīng)的高發(fā)人群，這主要是由于老年人器官、系統(tǒng)功能逐漸衰退、老化，機體耐受性下降;且該年齡段患者以心腦血管疾病居多，且一般合并癥多，聯(lián)合用藥較多，因而藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率也較高。51～60歲年齡段次之。文獻[5]報道，北京地區(qū)1 015例不良反應(yīng)統(tǒng)計報表顯示，50～59歲年齡段發(fā)生中藥注射劑不良反應(yīng)最多，提示50～60歲的人群亦成為中藥注射劑的高發(fā)人群。11～20歲及21～30歲年齡段藥品不良反應(yīng)病例報告較少，且沒有出現(xiàn)嚴重病例報告，這是由于成年人對藥物成分的轉(zhuǎn)化、排泄快，敏感性低，耐藥性強，患病概率較小，用藥品種少有關(guān)。臨床應(yīng)該對一些特殊人群用藥靈活調(diào)整劑量，盡量減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2.2 藥物因素

由于中藥成分復(fù)雜，加之中藥注射劑提取工藝有待提高和完善，生產(chǎn)中可能會存留某些大分子物質(zhì)甚至雜質(zhì)，如蛋白質(zhì)、淀粉、鞣質(zhì)、揮發(fā)油等。這些物質(zhì)進入機體后，可成為抗原或半抗原，刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，而且不同生產(chǎn)廠家及不同生產(chǎn)工藝制成的中藥注射劑純度也不盡相同，不同批次間的不良反應(yīng)差異明顯，其反應(yīng)類型也會千差萬別。故在用藥時，應(yīng)盡量選擇使用同一廠家、同一批號的藥品。藥品說明書是指導(dǎo)臨床合理用藥的法定依據(jù)，但目前臨床使用的中藥注射劑藥品說明書缺項較多，對重點說明項的內(nèi)容研究較薄弱。文獻[6]報道，在對各企業(yè)上報的中藥注射劑說明書進行匯總分析后可看出，不良反應(yīng)、注意事項、禁忌等內(nèi)容不全面、過于簡單;不同生產(chǎn)廠家、同一品種的藥品說明書內(nèi)容不一致，且醫(yī)學術(shù)語不規(guī)范，對妊娠期婦女及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥及藥物相互作用項的標注率非常低。這也使得臨床在使用中藥注射劑時缺乏指導(dǎo)依據(jù)，從而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

3.2.3 臨床用藥因素

目前在大型綜合性醫(yī)院中，95%的中藥注射劑是由西醫(yī)醫(yī)生處方，而中西醫(yī)學分屬于兩種不同理論體系。中醫(yī)論病有寒熱虛實，論藥有四氣五味，治病講究辨證論治。中藥注射劑的使用也應(yīng)以中醫(yī)辨證論治理論為指導(dǎo)，盲目濫用可能引起不良反應(yīng)。中藥注射劑雖然是現(xiàn)代化的中藥劑型，但還是屬于傳統(tǒng)中藥范疇，對患者的診斷應(yīng)采用中西結(jié)合的方式，但應(yīng)以中醫(yī)為主，輔以西醫(yī)診斷方法，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下充分考慮患者的個體差異，做到對癥下藥，實現(xiàn)中西醫(yī)的優(yōu)勢互補。中藥注射劑與西藥合用也是引起不良反應(yīng)多發(fā)的原因之一。中藥注射劑與其他化學藥配伍，因藥物的加入改變了藥液的pH，而溶劑的改變亦使中藥注射劑中的有效成分及雜質(zhì)析出，可能發(fā)生的變化有不溶性微粒增加、出現(xiàn)沉淀、外觀顏色改變、有效成分含量下降、熱原反應(yīng)概率增加等。因此，在沒有充足證據(jù)證明用藥安全的情況下，應(yīng)盡量避免或減少藥物的合用。此外，還要注意前后輸液之間用適當液體隔開，以防藥物在輸液器中發(fā)生反應(yīng)。

3.3 應(yīng)建立有效的中藥不良反應(yīng)監(jiān)測體系

中藥注射劑作為當代中藥劑型的突破性創(chuàng)新，在醫(yī)療實踐中具有重要意義，但它尚未進入成熟的發(fā)展階段，還有諸多尚未解決的問題，藥品不良反應(yīng)就是其中之一。2009年1月，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，要求按照“全面評價、分步實施、客觀公正、確保安全”的原則，全面開展中藥注射劑安全性再評價工作。雖然藥品不良反應(yīng)不可完全避免，但可以通過一些措施減少其發(fā)生。同時，要建立有效的中藥藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系，定期報告中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生情況，為臨床安全、合理用藥提供依據(jù)。

[1]吳嘉瑞，張 冰.基于數(shù)據(jù)庫分析的中藥注射劑不良反應(yīng)流行病學特點研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2009，20(1):87 －90.

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[3]吳嘉瑞，張 冰.2007—2008年國內(nèi)期刊中藥注射劑不良反應(yīng)回顧性研究[J].中國執(zhí)業(yè)藥師，2009，6(10):12－15.

[4]郭代紅，孫惠娟，郭紹來，等.我院2001～2006年中藥注射劑利用分析[J].中國藥房，2009，20(3):219－221.

[5]裴振峨，翟 偉，馬軍麗，等.北京地區(qū)1 015例中藥注射劑不良反應(yīng)報告分析[J].臨床藥物治療雜志，2009，7(2):39－41.

[6]白曉菊，于妮娜，張志芬.中藥注射劑說明書中[不良反應(yīng)]等項存在的問題分析與研究[J].中國藥物警戒，2009，6(5):272－276.

Literature Evaluation and Analysis on Adverse Reactions of Traditional Chinese Medicinal Injections

Xu Yanping1， Wang Xin2， Luan Wei1
(1.Drug Storage， Drug Guarantee Center，General Hospital of PLA，Beijing，China 100853;2.Department of Pharmacy，252 Hospital of PLA，Baoding， Hebei， China 071000)

ObjectiveTo investigate and analyze the literature about adverse reactions of traditional Chinese medicine injections used in recent years so as to provide references for clinical rational medication use.Methods The retrospective analysis was adopted.The cases of adverse reactions caused by traditional Chinese medicine injection included in the CHKD journals of China Hospital Database Library from 1994 to 2009 were statistically analyzed.Results The reported 264 articles and 364 cases were involved in 24 kinds of traditional Chinese medicine injections'adverse reactions.Puerarin Injection was the drug leading to maximal adverse reactions，which mainly involved the systematic organs and showed as skin and accessories and systemic damages.Elderly aged over 60 years had the highest rate of occurring adverse reactions.Conclusion We should put great emphasis on security of traditional Chinese medicine injections，strengthen monitoring and research of traditional Chinese medicine injections'adverse reaction and put importance on traditional Chinese medicine injection quality reevaluation，so as to improve the security of clinical medicine use.

traditional Chinese medicine injection;ADR;rational use

R288

A

1006－4931(2011)10－0052－03

徐艷萍，主管藥師，主要從事臨床藥學研究，(電話)010－66937266(電子信箱)xuyanping421@sina.com。

2010－08－25)