黃嬌甜 祝益民 盧秀蘭

膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，心肌損傷在膿毒癥早期即可發(fā)生，并可迅速加重病情，是造成膿毒癥預(yù)后不良的主要原因之一。血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)及肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)水平的升高，既往認(rèn)為是心肌梗死診斷的指標(biāo)，最近研究發(fā)現(xiàn)沒有冠狀動脈綜合征的ICU危重病(包括休克[1]、嚴(yán)重?zé)齻鸞2]、新生兒窒息[3]、急性中毒[4]、急性腎功能不全、慢性腎功能不全[5]及膿毒癥[6])患者存在高水平的血清CK-MB及cTnⅠ，提示在疾病過程中可能存在隱匿性的心肌損傷。

心肌CK-MB含量較高，能較早期準(zhǔn)確反映心肌損傷，目前傾向用CK-MB作為心肌損傷的常規(guī)檢查項(xiàng)目之一，但其特異度較差，對心肌微小損傷不明顯。cTnⅠ是橫紋肌上的結(jié)構(gòu)蛋白，只存在于心肌細(xì)胞中，當(dāng)心肌細(xì)胞因各種原因受損時(shí)，游離型cTnⅠ首先迅速透過細(xì)胞膜釋放入血，其對心肌損傷的敏感度及特異度均較高，是目前診斷心肌損傷的確定標(biāo)志物[7,8]。Ammann等[9]證實(shí)膿毒癥和膿毒性休克可引起血清cTnⅠ水平升高。感染性休克犬在休克1 h后血清cTnⅠ水平升高可達(dá)50%。湖南省兒童醫(yī)院2009年開始關(guān)注PICU中膿毒癥患兒心肌酶升高的臨床現(xiàn)象，為此于2009年初在PICU中將CK-MB和cTnⅠ列為常規(guī)檢測項(xiàng)目，試圖在膿毒癥患兒急性生理和慢性健康狀況Ⅱ(APACHEⅡ)評分的基礎(chǔ)上，探討心肌酶與預(yù)后的關(guān)系。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)盡可能選取與危重膿毒癥患兒死亡相關(guān)的所有單因素變量，鑒于在膿毒癥患兒并發(fā)心肌損傷發(fā)生率可高達(dá)40%，期望CK-MB和cTnⅠ通過COX回歸分析作為獨(dú)立危險(xiǎn)，結(jié)合APACHEⅡ評分和心肌酶水平進(jìn)一步評估膿毒癥的預(yù)后。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下條件者被納入: ①PICU中危重病例評分[10]≤90分的重癥患兒；②符合兒科膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]者；③排除心臟手術(shù)后、心肺復(fù)蘇術(shù)后、除顫后及既往有心臟疾病患兒；④排除入住PICU后未能完成相關(guān)檢查自動出院的患兒。

1.3 PICU常規(guī)檢測項(xiàng)目 入院后行系統(tǒng)體格檢查、血壓、尿量、心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度、血?dú)夥治?、血常?guī)、電解質(zhì)監(jiān)測和ECG檢查。入住PICU后即刻行APACHEⅡ評分，動態(tài)觀察患兒是否存在多器官功能障礙綜合征(MODS)。心肌酶檢測的原則：入住PICU后、24～72 h和轉(zhuǎn)他科治療或轉(zhuǎn)出PICU前檢測，當(dāng)病情轉(zhuǎn)重時(shí)隨時(shí)檢測。

1.4 觀察指標(biāo)及其定義

1.4.1 主要結(jié)局指標(biāo) 出院后30 d時(shí)患兒生存與死亡情況，通過入院時(shí)登記的聯(lián)系電話進(jìn)行隨訪調(diào)查，電話失訪病例結(jié)局歸為病死。

1.4.2 心肌酶檢測 CK-MB采用酶學(xué)法測定，cTnⅠ采用酶標(biāo)免疫法測定。本研究只選取入住PICU后第1次和24～72 h的CK-MB和cTnⅠ數(shù)據(jù)作為心肌酶學(xué)觀察指標(biāo)。正常值標(biāo)準(zhǔn)：CK-MB 0～24 U·L-1，cTnⅠ 0～0.15 ng·mL-1，大于正常值上限為異常。

1.4.3 APACHEⅡ評分 由急性生理評分、年齡和既往健康評分3部分組成。已廣泛用于對危重患者病情嚴(yán)重程度的分析和預(yù)后的評估，既可用于單病種患者 ,也可用于混合病種的評價(jià)，在急診室或患者入ICU時(shí)評定，可最大程度地消除治療對評分結(jié)果的影響[12], 目前認(rèn)為APACHEⅡ評分≥20分，死亡危險(xiǎn)度明顯增加，由于APACHEⅡ評分在兒童主要因年齡項(xiàng)無法完善而使其使用受限，本研究將所有研究對象的年齡項(xiàng)均統(tǒng)計(jì)為滿分(5分)，因而將APACHEⅡ評分≥25分作為預(yù)后較差標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.4 與膿毒癥病死相關(guān)的其他指標(biāo) 復(fù)習(xí)文獻(xiàn)所獲得的與膿毒癥病死相關(guān)的指標(biāo)，翻閱病史選取以入住PICU后第1次檢測的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總和分析。

1.5 分組 以兒科膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]分為膿毒癥組和非膿毒癥組。綜合出院生存結(jié)局和出院后30 d生存結(jié)局分為死亡亞組和生存亞組；鑒于APACHEⅡ評分與病死率直接相關(guān)[12]，以本研究設(shè)定的APACHEⅡ評分25分為界值，分為APACHEⅡ評分≥25分亞組和<25分亞組。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2009年8月至2010年5月湖南省兒童醫(yī)院PICU共收治746例危重病評分≤90分的危重病患兒，符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患兒656例進(jìn)入分析(圖1)。

圖1 研究對象的納入和排除流程圖

Fig 1 Flow chart of participants selection according to inclusion and exclusion criteria

膿毒癥組459例，其中男352例，女107例，年齡40 d至5歲，平均年齡(1.0±0.2)歲。原發(fā)病分布：重癥肺炎175例，顱內(nèi)感染103例，重癥手足口病87例，急性胃腸炎并重度脫水45例，其他49例。

非膿毒癥組197例，其中男151例，女46例，年齡30 d至6歲，平均年齡(1.2±0.5)歲。原發(fā)病分布：重癥肺炎76例，顱內(nèi)感染44例，重癥手足口病37例，急性胃腸炎并重度脫水19例，其他21例。兩組在性別、年齡和原發(fā)病構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具可比性。

住院期間及隨訪死亡77例，其中膿毒癥組60例，非膿毒癥組17例。膿毒癥組病死率為13.1%(60/459例)，非膿毒癥組病死率為8.6%(17/197例)。

2.2 與膿毒癥患兒死亡相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 復(fù)習(xí)參考文獻(xiàn)[13～15]提取15項(xiàng)與重癥膿毒癥患兒死亡相關(guān)的單因素變量，單因素分析結(jié)果顯示，膿毒癥組患兒的預(yù)后與CK-MB、cTnⅠ水平增高、APACHEⅡ評分≥25分、氧合指數(shù)<200、平均動脈壓<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和Glasgow昏迷評分<9分有關(guān)(表1)。

表1 與重癥膿毒癥死亡相關(guān)的單因素分析

進(jìn)一步行COX回歸分析，結(jié)果顯示與兒童膿毒癥死亡的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為CK-MB、cTnⅠ水平升高和APACHEⅡ評分≥25分(表2)，且血清cTnⅠ和(或)CK-MB水平和APACHEⅡ評分有顯著相關(guān)性(r=0.45)。

2.3 膿毒癥組與非膿毒癥組心肌酶水平比較 膿毒癥組205/459例(44.7%)CK-MB和(或)cTnⅠ水平升高，非膿毒癥組37/197例(18.8%)CK-MB和(或)cTnⅠ水平升高，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。膿毒癥組入住ICU時(shí)和入住后24～72 h的CK-MB及cTnⅠ水平均顯著高于非膿毒癥組。兩組24～72 h的CK-MB及cTnⅠ水平均較入住ICU時(shí)升高(表3)。

表2 重癥膿毒癥患兒預(yù)后危險(xiǎn)因素的COX回歸分析

Tab 2 COX regression analysis of risk factors related to prognosis of critically ill patients with sepsis

VariableBSEExp(B)POxygenationindex<200-0.0150.0071.2250.054APACHEⅡscores≥250.7770.3112.0810.016Meanarterialpressure<60mmHg-0.0230.0101.4860.052Glasgowscores<9-0.0130.0041.0230.057AbnormalCK-MBandcTnⅠ0.8610.3332.2610.012

2.4 膿毒癥組不同APACHEⅡ評分和生存結(jié)局亞組心肌酶水平比較 APACHEⅡ評分≥25分亞組CK-MB和(或)cTnⅠ水平顯著高于<25分亞組(圖2)；存活亞組CK-MB和(或)cTnⅠ水平顯著高于死亡亞組(圖3)；各亞組24～72 h的CK-MB及cTnⅠ水平均較入ICU時(shí)顯著升高(圖2，3)。

表3 膿毒癥組與非膿毒癥組入院后不同時(shí)點(diǎn)CK-MB和cTnⅠ水平比較

Notes CK-MB：U·L-1，cTnⅠ：μg·L-1

圖2 APACHEⅡ評分≥25分亞組與APACHEⅡ評分<25分亞組不同時(shí)間點(diǎn)CK-MB和cTnⅠ水平比較

Fig 2 Comparison of CK-MB and cTnⅠlevels at different time points between two groups with APACHE Ⅱ scores≥ or <25 subgroup

Notes A: Comparison of CK-MB level at different time points between APACHE Ⅱ scores≥25 subgroup and APACHE Ⅱ scores<25 subgroup; B: Comparison of cTn Ⅰ level at different time points between APACHE Ⅱ scores≥25 subgroup and APACHE Ⅱ scores<25 subgroup

圖3 存活亞組與死亡亞組不同時(shí)間點(diǎn)CK-MB和cTnⅠ水平比較

Fig 3 Comparison of CK-MB and cTnⅠlevels between survival subgroup and death subgroup

Notes A: Comparison of CK-MB level between survival subgroup and death subgroup; B: Comparison of cTnⅠ level between survival subgroup and death subgroup

2. 5 膿毒癥組APACHEⅡ評分聯(lián)合心肌酶水平的生存分析 將CK-MB及cTnⅠ分為正常與異常，APACHEⅡ評分≥25分和<25分進(jìn)行組合，①APACHEⅡ評分≥25分，且CK-MB和(或)cTnⅠ水平增高(1組)；②APACHEⅡ評分≥25分，且CK-MB和(或)cTnⅠ水平正常(2組)；③APACHEⅡ評分<25分，且CK-MB和cTnⅠ水平升高(3組);④APACHEⅡ評分<25分，且CK-MB和cTnⅠ正常(4組)。采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析，1～4組30 d時(shí)點(diǎn)存活率分別為42.3%、58.7%、 50.0%和74.1%；平均生存時(shí)間及其95%CI分別為13.8 d(10.5～17.2 d)、19.3 d(15.7～22.8 d)、20.6 d(15.6～24.3 d)和24.5 d (20.8～28.1 d)。組間兩兩比較顯示1組患兒的生存時(shí)間最短，4組患兒的生存時(shí)間最長(圖4)。

圖4 APACHEⅡ評分聯(lián)合CK-MB和cTnⅠ水平的生存分析

Fig 4 Joint survival analysis of APACHE Ⅱ scores and CK-MB, cTnⅠ levels

3 討論

本文雖為回顧性研究，但鑒于入住PICU的患兒病情較重，本研究設(shè)計(jì)中需要提取的數(shù)據(jù)均為PICU臨床常規(guī)性檢測項(xiàng)目中的數(shù)據(jù)，因此進(jìn)入分析的病例除了在30 d電話隨訪調(diào)查失訪外，其他設(shè)計(jì)所需要的數(shù)據(jù)基本完整，對電話失訪病例也以最差的臨床結(jié)局計(jì)算，從而保證了本研究主要結(jié)局指標(biāo)的客觀性。本研究中重癥膿毒癥患兒死亡相關(guān)的單因素變量統(tǒng)一選取入住PICU后第1次檢測的數(shù)據(jù)，一方面保證了提取數(shù)據(jù)在同一個(gè)層面，另一方面可最大程度地消除治療對檢測結(jié)果的影響。

國外流行病學(xué)調(diào)查顯示,膿毒癥的病死率為25%～80%[16]。美國流行病學(xué)資料顯示膿毒癥患兒病死率為22.8%，腫瘤并發(fā)膿毒癥患兒的病死率甚至高達(dá)68%[17,18]。因而臨床工作中迫切需要簡單易行的指標(biāo)早期預(yù)測膿毒癥患兒預(yù)后。

本研究通過建立COX模型進(jìn)行多元回歸分析，消除各研究因素間的相互混雜，客觀地反映了與疾病預(yù)后相關(guān)的因素。顯示與膿毒癥患兒死亡有關(guān)的因素是CK-MB、cTnⅠ水平升高和APACHEⅡ評分≥25分。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，心肌酶水平升高不僅反映缺血性心肌疾病損傷情況，而且預(yù)示膿毒癥等非心源性疾病的心肌損傷及預(yù)后不良[19]。Mehta等[20]研究提示膿毒癥休克患者的CK-MB和cTnⅠ水平升高預(yù)示更嚴(yán)重的病情和更高的病死率。有研究表明cTnⅠ水平的升高提示膿毒癥患者病情加重，存在心臟功能障礙和預(yù)后不良[21]。心肌酶異常可能提示患兒心肌損傷，若不早期給予干預(yù)治療，可迅速發(fā)展為心功能障礙及心力衰竭，從而誘發(fā)MODS[22]。本研究結(jié)果顯示，膿毒癥死亡亞組的入住ICU時(shí)和24～72 h的CK-MB或cTnⅠ水平均高于存活亞組，提示可能是評估預(yù)后的有效指標(biāo)。

膿毒癥過程中各器官有效灌注量下降，組織細(xì)胞發(fā)生缺血和缺氧性損傷。膿毒癥患兒更易并發(fā)心肌損傷，可高達(dá)40%。心臟對缺血和缺氧耐受性差，因而成為膿毒癥并發(fā)MODS的主要靶器官。本組459例重癥膿毒癥患兒心肌酶異常的發(fā)生率高達(dá)44.7%，顯著高于非膿毒癥患兒，同時(shí)心肌酶的水平也顯著高于非膿毒癥組，提示膿毒癥患兒可能存在心肌損傷。

APACHEⅡ評分在國內(nèi)外已被廣泛用于危重病患者病情嚴(yán)重程度的分析和預(yù)后的評估，是目前國際上應(yīng)用最廣泛的反映病情危重程度的良好指標(biāo)，其對病情和預(yù)后判斷具有較高的準(zhǔn)確性[23]。Knaus等[12]將APACHEⅡ評分用于13所醫(yī)院的5 815例ICU患者,發(fā)現(xiàn)APACHEⅡ評分與病死率存在顯著的正相關(guān),即評分越高,病死率也越高。其預(yù)測病死率的準(zhǔn)確性達(dá)86%。Arlati等[24]研究結(jié)果表明心肌酶學(xué)異常的水平與低血壓的程度、APACHEⅡ評分顯著相關(guān)。這提示膿毒癥患者的CK-MB、cTnⅠ水平結(jié)合APACHEⅡ評分可以用于病情判斷和預(yù)后評估。本研究結(jié)果表明，膿毒癥患兒隨疾病嚴(yán)重程度的增加，APACHEⅡ評分與CK-MB、cTnⅠ水平呈顯著正相關(guān)。APACHEⅡ評分<25分亞組與≥25分亞組不同時(shí)間點(diǎn)CK-MB或cTnⅠ水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

本研究將APACHEⅡ評分與CK-MB、cTnⅠ水平相組合進(jìn)行生存分析，APACHEⅡ評分≥25分，且CK-MB和(或)cTnⅠ水平升高患兒的生存時(shí)間最短；APACHEⅡ評分<25分，且CK-MB和(或)cTnⅠ正?；純旱纳鏁r(shí)間最長；提示兩者均有預(yù)測價(jià)值，但APACHEⅡ評分的預(yù)測價(jià)值可能更大。在APACHEⅡ評分的基礎(chǔ)上結(jié)合心肌酶有助于判斷膿毒癥的預(yù)后。

本研究的不足之處與局限性：①APACHEⅡ評分是公認(rèn)的對危重病預(yù)后評估方法，相比較而言，僅以CK-MB和(或)cTnⅠ異常作為心肌損傷的指標(biāo)還缺乏說服力，特別是沒有輔以床旁超聲心動圖監(jiān)測心功能指標(biāo)，如左室射血分?jǐn)?shù)及心室舒張功能。②雖然重癥膿毒癥患兒預(yù)后危險(xiǎn)因素的COX回歸分析顯示，APACHEⅡ評分≥25分和CK-MB、cTnⅠ水平升高與預(yù)后有關(guān)，但氧合指數(shù)<200、平均動脈壓<60 mmHg、Glasgow昏迷評分<90分均臨界于0.05的顯著水平 ，由于在設(shè)計(jì)時(shí)沒有進(jìn)行樣本量的估算，也許上述3個(gè)指標(biāo)在擴(kuò)大樣本量的情況下也具有預(yù)測價(jià)值。③本研究尚不能得出CK-MB、cTnⅠ異常作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素評估膿毒癥預(yù)后這樣的結(jié)論，只能提示APACHEⅡ評分≥25分抑或CK-MB、cTnⅠ水平升高對膿毒癥預(yù)后評估有很好的作用。

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