高怡瑾教授 很榮幸邀請到Smith教授訪問復旦大學附屬兒科醫(yī)院，并借此機會在上海醫(yī)學會兒科學分會血液學組的學術活動中做兒童急性髓系白血病學術報告，Smith教授是美國辛辛那提兒童醫(yī)院兒科學系教授，血液腫瘤科臨床主任，并在美國兒童腫瘤協作組織(COG)擔任兒童急性非淋巴細胞白血病(AML)臨床試驗組主席。以下是在征得Smith教授同意的情況下，根據這次學術活動中與其對話的部分內容整理而成，以饗讀者。

湯靜燕教授 白血病在中國發(fā)病率為30/100萬，美國人群中的發(fā)病率是多少？

Smith教授 美國兒童白血病發(fā)病率估計與中國相近，但是兒童腫瘤中白血病發(fā)病肯定是第1位，第2位是腦部腫瘤，第3位是淋巴瘤。

湯靜燕教授 目前，在成人和兒童白血病發(fā)生的風險因素有哪些？

Smith教授 在成人，放射因素、苯等化學物質和重金屬暴露均是白血病發(fā)病的風險因素；在兒童的風險因素多與遺傳因素有關，并沒有發(fā)現很多暴露環(huán)境因素(如病毒感染等)與白血病發(fā)生有關的證據。

高怡瑾副教授 美國兒童腫瘤的現狀如何？

Smith教授 晚近發(fā)表的來自美國國家腫瘤研究所(NCI)和COG的隨訪結局資料顯示(JournalofClinicalOncology, 2010; 28: 2625-2634)，從1975至2002年隨訪至2006年，不同年齡組兒童腫瘤5年生存率均有所提高，美國兒童腫瘤5年生存率從20世紀70年代的50%左右提高至90年代的80%(圖1)。

圖1 20世紀70～90年代美國兒童腫瘤5年生存率

1975至2006年，白血病和淋巴瘤患兒的病死率有顯著下降，但是1990年后，下降曲線趨于平緩；其他部位腫瘤的病死率降低并沒有白血病和淋巴瘤如此顯著，尤其是1995年后病死率下降不明顯(圖2)。

高怡瑾副教授 在美國，急性淋巴細胞白血病(ALL)和AML的情況如何？

圖2 1975至2006年美國兒童腫瘤病死率及年度百分比變化

注 APC：年度百分比變化；1)回歸線斜率與0比較，P<0.05

Smith教授 在美國，每年新發(fā)兒童白血病約3 500例，其中75%～80%(2 500～3 000例)是ALL， 20%～25%(約500例)是AML。雖然AML在白血病中所占比例不高，但占所有白血病死亡人數的1/3。ALL和淋巴瘤5年生存率已達85%～95%，小年齡ALL患兒的5年生存率逐年提高，而青少年ALL自1980年后5年生存率升高并不顯著(圖3A)。而兒童AML5年生存率1999年后僅達50%，近30年來升高緩慢，1990年后幾乎進入平臺期(圖3B)。非霍奇金淋巴瘤(NHL)5年生存率逐步提高(圖3C)，而霍奇金病(HD)5年生存率處于較高水平，30年的提高并不明顯(圖3D)。

圖3 急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病5年生存率

注 A：急性淋巴細胞白血?。籅：急性非淋巴細胞白血??；C：非霍奇金淋巴瘤；D：霍奇金病

湯靜燕教授 在美國國家層面上和每個治療機構層面上有多少比例AML患兒入組臨床試驗？

Smith教授 50%～70%的AML患兒進入臨床試驗，而相比之下只有4%的成人AML進入臨床試驗，其中有很多原因，每家兒童醫(yī)院都是COG成員, COG的目標是給所有AML患兒提供進入臨床試驗的機會，這與在過去50年中，兒科腫瘤醫(yī)生，開展研究的治療機構、地方機構，患兒父母建立了很好的臨床試驗的氛圍有關，他們經常會提出問題和回答問題并進行評估，這種氛圍使得各個層面均獲益。

規(guī)模較大的醫(yī)院如美國辛辛那提兒童醫(yī)院有經濟來源，開放了135個臨床試驗，規(guī)模較小的醫(yī)院可能有能力開放10～30個臨床試驗，盡管規(guī)模較小的醫(yī)院開放的臨床試驗少，但仍然堅持參加ALL、AML和神經母細胞瘤等常見腫瘤的臨床研究。形成了美國幾乎所有機構的ALL、AML和神經母細胞瘤患兒都可以進入臨床試驗，美國每年有500例新發(fā)AML患兒中約有350例進入各種Ⅰ～Ⅲ期AML臨床試驗。

顧龍君教授 美國AML患兒的無事件生存率(EFS)為60%～70%，而中國AML患兒的EFS為50%左右。您認為如何提高AML患兒的治療效果及預后，主要的研究方向是什么？

Smith教授 從數據看，中國AML患兒的EFS與美國比較接近。中國患兒數量多，如能夠建立治療AML患兒的協作組開展研究，將能夠更快速的解決很多臨床問題。就上海而言，如果聯合3～4個城市，將有大量患兒可參與研究。成立這樣的協作組會受到醫(yī)療體制、經濟問題和行政劃分問題等因素的影響，20世紀50年代，美國一組醫(yī)生成立兒童腫瘤治療團隊，也克服了很多困難。據我所知，中國香港的李志光教授聯合國內多家醫(yī)院成立ALL方面的協作組。中國能夠形成協作研究獲得的成效可能比美國更明顯。

湯靜燕教授 就生存率而言，是否COG和其他報道不同？

Smith教授 可能有這種情況，只有加入臨床試驗的患兒才能真正受益。如美國每年還有150例左右的AML患兒沒有進入AML的協作組，他們可能由成人科醫(yī)生管理，治療強度低，治愈率會低一些。

翟曉文副教授 目前國際上有多個治療AML協作組，包括Medical Research Council(MRC)、Berlin-Frankfurt-Münster(BFM)和Nordic Society for Pediatrics Hematology and Oncology(NOPHO)等，每個協作組并不是采取療效最好和生存率最高的治療方案，治愈率自然有所不同。您對此有何理解？復旦大學附屬兒科醫(yī)院采用的是類似于BFM的方案，在強化治療后加了維持治療，對此您有何觀點？

Smith教授 4年前我和其他臨床試驗的主席一起為Leukemia撰寫了各個治療協作組療效的評論文章。①所有協作組，無論是COG、BFM、NOPHO和MRC，還是其他協作組，都獲得了幾乎同樣的治療結果，EFS為 40%～50%；②所有治療協作組治療方法僅存在輕微不同，都采用蒽環(huán)類藥物+阿糖胞苷為基礎框架的化療，只不過用藥方式略有不同，因此得出的結果相似。臨床應根據具體情況關注治療藥物的毒性問題、是否能夠耐受化療、醫(yī)療保險體制、經濟問題和住院天數等問題。

如CCG2691方案，化療強度很大，毒性反應和病死率很高，然后調整以MRC為框架的方案，毒性減小?？刹捎眠m合你們醫(yī)療體制的方案，如采用BFM方案并保留維持治療，可能在醫(yī)療體制、家屬感受等方面都比較適合。但是必須認識到，BFM是唯一保留維持治療的協作組，而且目前大量證據證明維持治療是無效的。在進行RCT研究時應盡量使用標準方案作為對照。

湯靜燕教授 COG開放的臨床試驗所用的資金體現在哪些方面？

Smith教授 COG有220家兒童醫(yī)院加入，如果有1例患兒入組，醫(yī)院將得到2 000美元資助，隨入組患兒增多，得到的資助就越多，便可以做更多的研究相關工作，包括收集、轉運標本和登記患兒資料等都需要經費。當然這些經費往往是不夠的，需要地方機構給予支持。美國辛辛那提兒童醫(yī)院在這方面給予很大支持，僅針對腫瘤血液病，有近60名全職職員包括研究護士、臨床教授和管理經理等幫協助進行臨床實驗工作。基于醫(yī)院對于這些臨床試驗價值的認識，美國其他醫(yī)院也不同程度補償這種臨床試驗的花費。

湯靜燕教授 平均每例患兒每天的住院費用是多少？

Smith教授 普通床位費每天2 000美元，骨髓移植床位費是每天3 500美元，如果藥物使用較多，采用輔助治療，主診的醫(yī)生較多的話，費用將更高。大多數患兒的費用是由保險支付的。

湯靜燕教授 AML患兒的平均住院天數是多少？

Smith教授 COG研究發(fā)現，AML患兒非復發(fā)病死率是19%，也就是死于藥物的毒性反應，其中大多死于感染。因此COG對此做了10條規(guī)定，一旦患兒開始誘導緩解化療，血象不恢復正常前不能出院，以降低感染風險。如不采用維持治療，總的治療時間大概是6個月。如果是骨髓移植，住院時間將更長。

高怡瑾副教授 Smith教授，談談分層治療的問題吧。

Smith教授 COG于20世紀50年代開始治療兒童“髓系疾病”，其中在1958至1959年僅分為急性白血病，只有一種臨床試驗。而1960年后區(qū)分出ALL和AML，到1980年，髓系白血病又區(qū)分出Down′s綜合征伴AML,幼年性粒單細胞白血病(JMML)，急性早幼粒細胞白血病(APL)和初發(fā)AML等類型。目前發(fā)現AML的不同分子生物學特征是以分子診斷為基礎的分層治療，包括一系列分子及核型異常，FLT3-ITD，Bcr/Abl融合基因、高危細胞遺傳學改變如-5，-7及復雜核型和Ras突變等，因此AML是一種高度異質性的疾病。

過去50年中，認識到阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物的有效性，劑量和時間強度的有效性，最大強度化療的有效性，異基因移植和風險分層治療的重要性。

例如,1980至1992年完成的RCT研究(CCG-2891)，約有1 200例入組，誘導緩解共有5種藥物(柔紅霉素、阿糖胞苷、硫鳥嘌呤、依托泊苷和地塞米松)。50%患兒隨機分配到使用標準劑量組，1療程化療骨髓恢復后再重復1療程；余50%患兒隨機分配至強烈化療組，骨髓抑制逐步恢復后，重復1療程。該研究試圖回答2個問題：①標準誘導緩解療程和強烈化療哪種治療效果好？②誘導緩解后治療的選擇，是自體造血干細胞移植(Auto-SCT)、異基因造血干細胞移植(Allo-SCT)還是化療？結果顯示，強化治療組無病生存率(DFS)顯著提高，P=0.02(圖4)；Auto-SCT效果不佳，而Allo-SCT效果較好,研究還顯示強烈化療還可提高Allo-SCT患兒的DFS。雖然總體治愈率略有升高，但有19%的患兒發(fā)生藥物毒性致死。

圖4 強化治療和標準治療方案無病生存率比較

自1969年以來，FDA獲準的藥物包括阿糖胞苷、柔紅霉素、依托泊苷和門冬酰胺酶。目前努力方向是通過生物學基礎風險分組的分層治療和新的分子靶向治療來提高治愈率。

目前，根據分子遺傳宿主因素區(qū)分出越來越多的小組會對臨床試驗設計提出挑戰(zhàn)，另外高?；純河行е委煼椒ǖ倪M展也是一項挑戰(zhàn)。

目前的治療方法包括：①阿糖胞苷和蒽環(huán)類為基礎的化療；②減少骨髓移植，預后良好患兒CR1不進行骨髓移植和自體骨髓移植；③增加風險分組使用；④增加風險分組指導的治療。

目前風險分組根據遺傳學特征分為：低危：t(8;21),inv(16)/(16;16);高危：-7，-5/5q-;中危是所有其他患兒。1個療程化療后治療反應幼稚細胞仍>15%列入高危，分子生物學方面若FLT-3ITD伴有等位基因比例增高則列入高危。研究顯示FLT-3ITD等位基因比例增高的患兒預后差。其他風險因素包括NPM,CEBPα基因陽性提示預后好，復雜細胞遺傳學和微小殘存病變(MRD)陽性提示預后差。MRD陽性患兒的復發(fā)風險增加，P=0.007(圖5)。

圖5 微小殘存病變和無微小殘存病變患兒的復發(fā)風險比較

GO(gemtuzumab ozogamicin) 在AML治療中的應用和高?；颊叩腁llo-SCT也是一個新問題。COG Ⅲ期臨床試驗(AAML0531)是以MRC為基礎化療加或不加GO的隨機化治療方案。圖6顯示，AAMl00P2 方案使用米托蒽醌+阿糖胞苷+GO作為誘導緩解方案與CCG2951常規(guī)米托蒽醌+阿糖胞苷誘導緩解方案相比較，前者總生存率高于后者(P=0.009)。

圖6 米托蒽醌+阿糖胞苷+GO與米托蒽醌+阿糖胞苷總生存率比較

總之，兒童腫瘤有效的治療方法包括外科手術、放療、化療和骨髓移植。關鍵問題是如何發(fā)展新藥幫助某些亞型患兒，甚至所有患者，并降低花費。

發(fā)展一種FDA認證的新藥需要花費8～20億美元。美國國家癌癥研究所(NCI)估計需要4 400億美元可以使美國每年可能死亡的55.5萬腫瘤患者延長1年壽命，這些開發(fā)費用主要由NIH和醫(yī)藥公司負責。2008和2009年分別有25和26種藥物獲得FDA認證，但過去25年中僅有3種藥物獲得FDA認可用于治療兒童腫瘤，因為沒有市場和利益評估，且兒童腫瘤多與遺傳有關，鮮有兒童腫瘤新藥出現。

關于靶向治療，因為非常依賴復雜的生物學，所有人均瞄準同一個靶向試圖生產出新藥，但靶標并非一直是靶標，且不一定有臨床意義，開展臨床試驗測試靶向藥物非常困難，而且價格昂貴。

關于未來發(fā)展要求，可通過使用儲存樣本獲得更多的科學發(fā)現，新的生物學靶向制劑和傳統(tǒng)化療相結合，疾病交叉平臺模型，新的臨床試驗模型，新經濟模型支持新藥發(fā)展，新政策需要考慮以更少約束機制來完善藥物發(fā)展道路。

陳 靜教授 您用什么方法檢測骨髓MRD？多少比例患兒試驗會檢測這些標記，正常值分界點是多少？是在中心實驗室做嗎？

Smith教授 我們使用3色或4色流式細胞儀檢測，可以檢測不同免疫表型的異常細胞，所有患兒均作標記物檢測，是一個套系檢查，正常值分界點是0.1%。如果是臨床治療一般不送至中心實驗室檢測，如果是為了某專項研究需要，標本會送至中心實驗室。

陳 靜教授 關于風險分組的問題，在1個療程后幼稚細胞>15%是指何時檢測的？ MRD用于風險分組嗎？

Smith教授 一般是1個療程后在30 d做骨髓檢查，如果化療強度大，骨髓增生低下，可能存在正常的幼稚細胞，應延后1周待骨髓恢復再做。稍后進行的的2個新藥臨床試驗將MRD列入風險分組的條件，在30 d如果MRD高就歸入高危組，應盡快進行骨髓移植。MRD情況、早期反應和FLT-3ITD都是很有力的預后因素。

湯靜燕教授 骨髓CR1后進行移植的比例是多少？

Smith教授 骨髓移植僅在有風險因素的中危組AML患兒進行，在中危組大概有15%患兒有相合同胞供體，如果是高?；純阂紤]非親緣相關等其他供體移植。

陳 靜教授 AML M5(急性多核細胞白血病)的治療結果如何？

Smith教授 M3(急性粒細胞白血病部分分化型)的預后會好一點。如果將M6(急性紅白血病)和M7(急性巨核細胞白血病)合并分析，雖然較差，但是這兩類數目太少。因此總體來講FAB亞型生存率沒有差別。但應依賴于不同風險分組給予不同的治療方案，治療方案不同結果也會不同。

高怡瑾副教授 一例1歲患兒，MLL融合基因陽性，染色體t(1;11)中危組給予1個療程化療獲得完全緩解，但是3個療程化療后骨髓幼稚細胞達12%。家屬拒絕骨髓移植，要求繼續(xù)化療。又行3個療程后患兒骨髓復發(fā)。對于這種MLL融合基因陽性的AML患兒，是否必須在緩解后骨髓移植或是繼續(xù)隨訪？

Smith教授 11q23 MLL融合基因是一個很重要的基因，在兒童尤其是嬰兒白血病中常見，尤其是ALL。11q23在AML中雖是高風險因素，但非常少見。在ALL中MLL融合基因是預后不良因素，而且11q23有很多配對染色體，包括1號和9號染色體等。一般并不將11q23作為很強的預后因素，而僅歸類到中危組，如有相合同胞供體，可以在CR1后行骨髓移植。在中國，同胞供體較困難，可選擇父母作為供體。如不行骨髓移植，將復發(fā)。復發(fā)的時間很重要，如果在起病1年內復發(fā)(早期復發(fā))，即使行骨髓移植，生存率只有15%。如1年后復發(fā)，生存率在40%左右。所以早期復發(fā)是重要的預后不良因素。值得注意的是，如果AML復發(fā)，未達到CR2，某些情況可嘗試行骨髓移植，但是ALL在未獲得CR2的情況下，絕對不可以做骨髓移植。AML不同于ALL，復發(fā)多發(fā)生在診斷后第1年內，無病生存期越長，復發(fā)率越低，所以5年后復發(fā)率較低。而ALL不同，可能早期或晚期復發(fā)。

高怡瑾副教授 謝謝Smith教授精彩的學術報告，豐富而深刻的討論，受益匪淺。謝謝顧龍君、湯靜燕和陳靜教授，也要謝謝我的同事翟曉文副教授在Smith教授學術交流期間所付出的辛勞。